ARID1A 変異を有する固形腫瘍におけるタゼメトスタットの第 II 相試験

AT豊富な相互作用ドメイン含有タンパク質1A（ARID1A）は、固形腫瘍の悪性腫瘍で頻繁に変異する腫瘍抑制遺伝子であり、多くの場合、機能変異（フレームシフトまたはナンセンス）の喪失です。 ARID1A は、スイッチ/スクロース非発酵性 (SWI/SNF) クロマチン リモデリング複合体の重要な構成要素である大きな核タンパク質 BAF250a をエンコードし、転写、DNA 合成、DNA 損傷修復などのいくつかの核活動に関与します。 ARID1A の変化は、卵巣明細胞癌 (46 ～ 50%)、卵巣および子宮類内膜癌 (24 ～ 44%)、胆管癌 (27%) で特に一般的です。胃がん、食道腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、小児バーキットリンパ腫、肝細胞がん、尿路上皮がん、結腸直腸がん (CRC) の 12%、浸潤性乳管がんの 15%、NSCLC の 7.5% で報告されています。 COSMIC データベースで報告されたサンプル表現として。

ARID1A は、クロマチン調節における重要な役割を通じて、細胞周期と DNA 損傷修復の調節において重要な役割を果たします。 ARID1A の機能の喪失は、多くの遺伝子経路の調節不全につながり、腫瘍抑制遺伝子としての役割をサポートします。 ARID1A の喪失は、フルベストラント耐性を媒介します。これは、治療圧と選択に関連する ER+ 乳がん細胞株を含む複数の優れた研究で実証されています [1]。 マウスにおける ARID1A の散発的な欠失は、de novo 浸潤性結腸腺癌につながります。 ARID1A の喪失は、kras 変異 CRC において重要な MEK/ERK 経路の規制緩和につながります。 ARID1A の喪失は、卵巣および子宮内膜の子宮内膜腺癌および胃癌におけるマイクロサテライトの不安定性と関連しています。 前臨床データは、ARID1A 変異腫瘍におけるチェックポイント阻害剤の臨床活性の増強を示しています。

EZH2、zeste ホモログ 2 のエンハンサー、PRC2 (ポリコーム抑制複合体 2/3) の酵素的に活性なコアは、腫瘍形成において重要な役割を果たします。 腫瘍細胞における過剰発現は、ヒストンの過剰メチル化、腫瘍増殖、細胞周期調節不全、転移および血管新生を引き起こします。

タゼメトスタットは、zeste ホモログ 2 (EZH2) のヒストン リジン メチルトランスフェラーゼ エンハンサーの FDA 承認の選択的低分子阻害剤です。 クロマチンのコア ヒストンタンパク質の翻訳後修飾は、細胞内の遺伝子転写パターンの忠実度を制御する上で重要な役割を果たします。 これらの転写制御修飾の中で最も重要なのは、ヒストンメチルトランスフェラーゼ (HMT) によって触媒されるリジンおよびアルギニン残基でのメチル化イベントです。 多くの HMT の遺伝子変異がヒトの癌で確認されており、悪性腫瘍の原因となる役割を果たしているとされています。 タゼメトスタットは、B細胞非ホジキンリンパ腫および類上皮肉腫の患者において持続的な腫瘍反応を引き起こすことが示されています。 反応は、INI1 および SMARCA4 陰性の固形腫瘍患者でも実証されています。

仮説: EZH2 は、ARID1A 変異悪性腫瘍の生物学を推進する上で重要な役割を果たしています。 タゼメトスタットによる EZH2 の阻害は、ARID1A 変異悪性腫瘍に有意な臨床的利益をもたらします。

細胞の恒常性には、クロマチンを介した遺伝子発現による ARID1A と EZH2 のバランスが必要です。 ARID1A 発現の喪失は不均衡につながり、悪性腫瘍における EZH2 活性が強化されます。 ARID1A 変異腫瘍における標的 EZH2 阻害は、PI3K 相互作用タンパク質 1 遺伝子 (PI3K1P1) のアップレギュレーションと関連する増殖抑制を伴う、いくつかの悪性腫瘍の合成致死につながります。 EZH2 は卵巣癌で重要な役割を果たします。 Benjamin Bitler ら [2] は、PIK3IP1 が ARID1A および EZH2 の直接の標的であり、EZH2 阻害によってアップレギュレートされ、PI3K-AKT シグナル伝達を阻害することによって合成致死性に寄与することを示しました。 EZH2 阻害は、ARID1A 変異卵巣腫瘍の in vivo 退縮を引き起こしました。 最近発表された研究は、ARID1A 変異胃癌において EZH2 を標的とする合成致死性を示唆しています。 Leo Yamada ら [3] は、ARID1A 欠損 GC に対する EZH2 阻害剤の選択的感受性を示し、この患者集団における EZH2 阻害剤を使用した標的療法の潜在的な有効性を支持しています。 EZH2 を標的とすることは、ARID1A 変異腫瘍の kras 変異 CRC における潜在的な合成致死性も示しています [4]。

Prisma Health Cancer Institute は、現在の患者の分子プロファイリングを検討し、乳がん、非小細胞肺がん、膵臓、子宮、卵巣、胆管がん、肝細胞、複数のまれな固形がんなど、さまざまな悪性腫瘍に ARID1A 変異を持つ 124 人のがん患者を特定しました。 . ARID1A 変異に伴う PTEN および PI3K 経路の同時変異の高頻度も見られ、EZH2 の潜在的に重要な役割が示唆されました。

ARID1A 変異悪性腫瘍の治療に対処する臨床試験はありません。 現在の臨床試験 NCT03348631 では、ARID1A 変異状態によって選択されていない再発卵巣がん、腹膜がん、および子宮内膜がんの患者におけるタゼメトスタットを評価しています [5]。

これらのデータは、タゼメトスタットを単剤療法として、および ARID1A 変異を有する固形腫瘍の他の薬剤と組み合わせて使用​​するさらなる臨床研究の必要性を裏付けています。