Étude de phase II du tazémétostat dans les tumeurs solides hébergeant une mutation ARID1A

Le domaine d'interaction riche en AT contenant la protéine 1A (ARID1A) est un gène suppresseur de tumeur fréquemment muté dans les tumeurs malignes solides, souvent des mutations avec perte de fonction (décalage du cadre de lecture ou non-sens). ARID1A code pour une grande protéine nucléaire BAF250a, un composant vital du complexe de remodelage de la chromatine Switch/Sucrose Non Fermentable (SWI/SNF), qui participe à plusieurs activités nucléaires, notamment la transcription, la synthèse de l'ADN et la réparation des dommages à l'ADN. Les altérations ARID1A sont particulièrement répandues dans le carcinome à cellules claires de l'ovaire (46-50%), les carcinomes endométrioïdes ovariens et utérins (24-44%) et le cholangiocarcinome (27%) ; signalé dans jusqu'à 27 % des carcinomes gastriques, des adénocarcinomes de l'œsophage, des macroglobulinémies de Waldenstrom, des lymphomes pédiatriques de Burkitt, des carcinomes hépatocellulaires, des carcinomes urothéliaux, 12 % des carcinomes colorectaux (CCR), 15 % des carcinomes canalaires invasifs du sein et 7,5 % des CPNPC, comme exemple de représentation rapporté dans la base de données COSMIC.

ARID1A joue un rôle clé dans la régulation du cycle cellulaire et la réparation des dommages à l'ADN, grâce à son rôle essentiel dans la régulation de la chromatine. La perte de fonction d'ARID1A entraîne une dérégulation de nombreuses voies géniques, soutenant son rôle de gène suppresseur de tumeur. La perte d'ARID1A médie la résistance au fulvestrant, démontrée dans plusieurs études élégantes impliquant des lignées de cancer du sein ER+, liées à la pression thérapeutique et à la sélection [1]. La suppression sporadique d'ARID1A chez la souris conduit à un adénocarcinome invasif du côlon de novo. La perte d'ARID1A entraîne une dérégulation de la voie MEK/ERK, critique dans le CRC muté par kras. La perte d'ARID1A est associée à une instabilité des microsatellites dans les adénocarcinomes endométrioïdes de l'ovaire et de l'endomètre et le cancer gastrique. Les données précliniques démontrent une activité clinique accrue des inhibiteurs de points de contrôle dans les tumeurs mutées ARID1A.

EZH2, activateur de l'homologue zeste 2, le noyau enzymatiquement actif de PRC2 (complexe de répression polycomb 2/3) joue un rôle clé dans la tumorigenèse. La surexpression dans les cellules tumorales entraîne une hyperméthylation des histones, une prolifération tumorale, une dérégulation du cycle cellulaire, des métastases et une angiogenèse.

Le tazémétostat est un inhibiteur sélectif à petite molécule approuvé par la FDA de l'amplificateur de l'histone lysine méthyltransférase de l'homologue 2 du zeste (EZH2). Les modifications post-traductionnelles des protéines histones centrales de la chromatine jouent un rôle important dans le contrôle de la fidélité des modèles de transcription génique dans les cellules. Parmi ces modifications contrôlant la transcription, les événements de méthylation au niveau des résidus lysine et arginine sont catalysés par les histones méthyltransférases (HMT). Des altérations génétiques dans un certain nombre de HMT ont été identifiées dans les cancers humains où elles sont censées jouer un rôle causal dans les tumeurs malignes. Il a été démontré que le tazémétostat produit des réponses tumorales durables chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B et de sarcomes épithélioïdes. Des réponses ont également été démontrées chez des patients atteints de tumeurs solides négatives pour INI1 et SMARCA4.

Hypothèse : EZH2 joue un rôle essentiel dans la conduite de la biologie des tumeurs malignes mutées ARID1A. L'inhibition d'EZH2 avec le tazemetostat conduira à un bénéfice clinique significatif dans les tumeurs malignes mutées ARID1A.

L'homéostasie cellulaire nécessite un équilibre entre ARID1A et EZH2 via l'expression génique médiée par la chromatine. La perte d'expression d'ARID1A entraîne un déséquilibre, avec une activité EZH2 accrue dans les tumeurs malignes. L'inhibition ciblée d'EZH2 dans les tumeurs mutées ARID1A entraîne une létalité synthétique dans plusieurs tumeurs malignes, avec une régulation à la hausse du gène de la protéine 1 interagissant avec PI3K (PI3K1P1) et une suppression de la croissance associée. EZH2 joue un rôle clé dans le carcinome ovarien. Benjamin Bitler et al [2] ont démontré que PIK3IP1 était une cible directe d'ARID1A et d'EZH2, régulée positivement par l'inhibition d'EZH2 et contribuant à la létalité synthétique en inhibant la signalisation PI3K-AKT. L'inhibition d'EZH2 a provoqué une régression in vivo des tumeurs ovariennes mutées par ARID1A. Une étude publiée récemment suggère la létalité synthétique du ciblage d'EZH2 dans le cancer gastrique muté ARID1A. Leo Yamada et al [3] ont démontré une sensibilité sélective des inhibiteurs d'EZH2 contre les GC déficients en ARID1A, soutenant l'efficacité potentielle d'une thérapie ciblée utilisant des inhibiteurs d'EZH2 dans cette population de patients. Le ciblage d'EZH2 a également démontré une létalité synthétique potentielle dans le CCR muté kras dans les tumeurs mutées ARID1A [4].

Le Prisma Health Cancer Institute a examiné le profil moléculaire des patients actuels et a identifié 124 patients atteints de cancer présentant une mutation ARID1A dans un éventail de tumeurs malignes, notamment le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le pancréas, l'utérus, l'ovaire, le cholangiocarcinome, l'hépatocellulaire et plusieurs tumeurs solides rares. . Une fréquence élevée de mutations simultanées des voies PTEN et PI3K ainsi que des mutations ARID1A a également été observée, suggérant un rôle potentiellement important d'EZH2.

Il n'y a pas d'essais cliniques portant sur le traitement des tumeurs malignes mutées ARID1A. Un essai clinique en cours, NCT03348631, évalue le tazémétostat chez des patientes atteintes d'un cancer récurrent de l'ovaire, du péritoine et de l'endomètre, non sélectionnées par le statut de mutation ARID1A [5].

Ces données confirment la nécessité d'une étude clinique plus approfondie du tazémétostat en monothérapie et en association avec d'autres agents dans les tumeurs solides hébergeant une mutation ARID1A.