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ARID1A 돌연변이가 있는 고형 종양에서 Tazemetostat의 II상 연구

2026년 3월 13일 업데이트: Prisma Health-Upstate
FDA 승인 표적 제제 타제메토스타트는 EZH2를 억제하고 B세포 비호지킨 림프종 및 상피양 육종 환자에서 지속적인 종양 반응을 유도합니다. INI1 및 SMARCA4 음성 고형 종양 환자에서도 반응이 입증되었습니다. EZH2가 ARID1A 돌연변이 악성 종양의 생물학을 추진하는 데 중요한 역할을 하기 때문에 우리는 tazemetostat로 EZH2를 억제하면 ARID1A 돌연변이 악성 종양에서 상당한 임상적 이점을 가져올 것이라고 가정합니다.

연구 개요

상태

종료됨

정황

개입 / 치료

상세 설명

AT 풍부한 상호작용 도메인 함유 단백질 1A(ARID1A)는 고형 종양 악성종양에서 자주 돌연변이되는 종양 억제 유전자이며, 종종 기능 돌연변이(프레임이동 또는 넌센스)의 손실이 있습니다. ARID1A는 SWI/SNF(Switch/Sucrose Non-Fermentable) 염색질 리모델링 복합체의 필수 구성 요소인 큰 핵 단백질 BAF250a를 암호화하며, 이는 전사, DNA 합성 및 DNA 손상 복구를 포함한 여러 핵 활동에 참여합니다. ARID1A 변이는 난소 투명 세포 암종(46-50%), 난소 및 자궁 자궁내막양 암종(24-44%) 및 담관암종(27%)에서 특히 만연하고; 위 암종의 최대 27%, 식도 선암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 소아 버킷 림프종, 간세포 암종, 요로상피암종, 결장직장 암종(CRC)의 12%, 유방의 침윤성 관 암종의 15%, NSCLC의 7.5%에서 보고되었습니다. COSMIC 데이터베이스에 보고된 샘플 표현으로.

ARID1A는 염색질 조절에서 중요한 역할을 통해 세포 주기 및 DNA 손상 복구를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. ARID1A의 기능 상실은 많은 유전자 경로의 조절 장애로 이어져 종양 억제 유전자로서의 역할을 뒷받침합니다. ARID1A의 손실은 풀베스트란트 저항성을 매개하며, 치료 압력 및 선택과 관련된 ER+ 유방암 계열을 포함하는 여러 우아한 연구에서 입증되었습니다[1]. 마우스에서 ARID1A의 산발적 결실은 새로운 침윤성 결장 선암종을 유발합니다. ARID1A의 손실은 kras 돌연변이 CRC에서 중요한 MEK/ERK 경로의 규제 완화로 이어집니다. ARID1A 손실은 난소 및 자궁내막 자궁내막 선암종 및 위암에서 미소부수체 불안정성과 관련이 있습니다. 전임상 데이터는 ARID1A 돌연변이 종양에서 체크 포인트 억제제의 향상된 임상 활성을 입증합니다.

PRC2(polycomb repression complex 2/3)의 효소 활성 코어인 zeste homologue 2의 인핸서인 EZH2는 종양 형성에 중요한 역할을 합니다. 종양 세포에서의 과발현은 히스톤 과메틸화, 종양 증식, 세포 주기 조절 장애, 전이 및 혈관신생을 유도합니다.

Tazemetostat는 제스테 동족체 2(EZH2)의 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제 인핸서의 FDA 승인 선택적 소분자 억제제입니다. 염색질의 핵심 히스톤 단백질의 번역 후 변형은 세포에서 유전자 전사 패턴의 충실도를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 이러한 전사 제어 변형 중 가장 중요한 것은 히스톤 메틸트랜스퍼라제(HMT)에 의해 촉매되는 라이신 및 아르기닌 잔기에서의 메틸화 사건입니다. 많은 HMT의 유전적 변형이 악성 종양에서 인과적 역할을 하는 것으로 알려진 인간 암에서 확인되었습니다. Tazemetostat는 B 세포 비호지킨 림프종 및 상피양 육종 환자에서 지속적인 종양 반응을 일으키는 것으로 나타났습니다. INI1 및 SMARCA4 음성 고형 종양 환자에서도 반응이 입증되었습니다.

가설: EZH2는 ARID1A 돌연변이 악성 종양의 생물학을 추진하는 데 중요한 역할을 합니다. tazemetostat로 EZH2를 억제하면 ARID1A 돌연변이 악성 종양에서 상당한 임상적 이점을 얻을 수 있습니다.

세포 항상성은 염색질 매개 유전자 발현을 통해 ARID1A와 EZH2의 균형을 필요로 합니다. ARID1A 발현의 손실은 악성 종양에서 향상된 EZH2 활성과 함께 불균형을 초래합니다. ARID1A 돌연변이 종양에서 표적화된 EZH2 억제는 PI3K 상호작용 단백질 1 유전자(PI3K1P1)의 상향 조절 및 관련 성장 억제와 함께 여러 악성 종양에서 합성 치사를 초래합니다. EZH2는 난소 암종에서 중요한 역할을 합니다. Benjamin Bitler 등[2]은 PIK3IP1이 EZH2 억제에 의해 상향 조절되고 PI3K-AKT 신호 전달을 억제하여 합성 치사에 기여하는 ARID1A 및 EZH2의 직접 표적임을 입증했습니다. EZH2 억제는 ARID1A-돌연변이된 난소 종양의 생체내 퇴행을 일으켰습니다. 최근 발표된 연구에서는 ARID1A 변이 위암에서 EZH2를 표적으로 삼는 합성 치사율을 제안합니다. Leo Yamada 등[3]은 ARID1A-결핍 GC에 대한 EZH2 억제제의 선택적 민감성을 입증하여 이 환자 집단에서 EZH2 억제제를 사용하는 표적 치료의 잠재적 효능을 뒷받침했습니다. EZH2를 표적으로 하는 것은 또한 ARID1A 돌연변이 종양의 kras 돌연변이 CRC에서 잠재적인 합성 치사성을 입증했습니다[4].

Prisma Health Cancer Institute는 현재 환자의 분자 프로파일링을 검토하고 유방암, 비소세포폐암, 췌장암, 자궁암, 난소암, 담관암종, 간세포암 및 다발성 희귀 고형 종양을 포함한 다양한 악성 종양에서 ARID1A 돌연변이가 있는 124명의 암 환자를 식별했습니다. . ARID1A 돌연변이와 함께 높은 빈도의 동시 PTEN 및 PI3K 경로 돌연변이가 관찰되었으며 이는 EZH2의 잠재적으로 중요한 역할을 시사합니다.

ARID1A 변이 악성 종양에 대한 치료법을 다루는 임상 시험은 없습니다. 현재 임상 시험인 NCT03348631에서는 ARID1A 돌연변이 상태에 의해 선택되지 않은 재발성 난소암, 복막암 및 자궁내막암 환자에서 타제메토스타트를 평가하고 있습니다[5].

이러한 데이터는 ARID1A 돌연변이가 있는 고형 종양에서 단일 요법 및 다른 제제와 병용 요법으로 tazemetostat에 대한 추가 임상 조사의 필요성을 뒷받침합니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

20

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • South Carolina
      • Greenville, South Carolina, 미국, 29605
        • Prisma Health Cancer Institute

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

포함 기준:

  • 서면 동의서를 제공하는 데 자발적으로 동의하고 프로토콜의 모든 측면을 준수할 의지와 능력을 입증했습니다.
  • 조직학적 및/또는 세포학적으로 확인된 ARID1A 돌연변이가 있는 진행성 또는 전이성 고형 종양(상피양 육종 제외)
  • 승인된 치료법을 따르거나 표준 치료법이 없는 질병의 진행
  • 이전 항암 치료(즉, 화학 요법, 면역 요법 및/또는 방사선 요법)와 관련하여 임상적으로 유의한 독성을 경험한 피험자의 경우: 피험자가 자발적인 서면 사전 동의를 제공한 시점에서 모든 독성은 NCI CTCAE에 따라 1등급으로 해결되었습니다. 버전 5.0 [11] 또는 임상적으로 안정적이며 더 이상 임상적으로 중요하지 않습니다.
  • RECIST 1.1에 정의된 측정 가능한 질병이 있습니다.
  • Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0, 1 또는 2.
  • 남성 또는 여성은 자발적인 서면 동의서를 제공하는 시점에 18세 이상입니다.
  • 기대 수명 > 등록 전 3개월.
  • 이전 항암 요법과 타제메토스타트의 첫 번째 투여 사이의 시간은 다음과 같습니다.

세포독성 화학요법 - 최소 21일 비세포독성 화학요법(예: 소분자 억제제) - 최소 14일 니트로소우레아 - 최소 6주. 단클론 항체 - 최소 28일. 방사선 요법 - 최소 14일. 또한, 이전 방사성동위원소 요법으로부터 최소 6주; 그리고 50% 골반 또는 전신 방사선 조사로부터 최소 12주.

  • 적절한 신장 기능: 크레아티닌 < 2.0 또는 Cockcroft 및 Gault 공식에 따라 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 35mL/분
  • 적절한 골수 기능:

최소 14일 동안 성장 인자 지원(필그라스팀 또는 페그필그라스팀) 없이 ANC ≥ 750mm3.

혈소판 ≥ 75,000mm3(≥75 × 109/L)는 혈소판 수혈 후 최소 7일 후에 평가되었습니다.

헤모글로빈 ≥9.0g/dL이고 수혈을 받을 수 있음 적절한 간 기능: 총 빌리루빈 <1.5 × 정상 상한(ULN)(길버트 증후군의 비결합 고빌리루빈혈증 제외); 알칼리 포스파타제(ALP)(뼈 질환이 없는 경우), ALT 및 AST <3 × ULN(또는 피험자가 간 전이가 있는 경우 <5 × ULN).

제외 기준:

  • 상피모양 육종이 있는 피험자는 제외됩니다.
  • T 세포 림프모구성 림프종, T 세포 급성 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병 또는 골수증식성 신생물의 이전 병력이 있습니다.
  • 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 피험자.
  • 타제메토스타트 또는 기타 EZH2 억제제에 대한 이전 노출.
  • 스테로이드가 필요한 조절되지 않는 CNS 전이가 있는 피험자.
  • 강력한 CYP3A4 유도제/억제제로 알려진 약물을 복용하는 피험자(세인트 존스 워트 포함)
  • 식단에서 세비야 오렌지, 자몽 주스 및 자몽을 제외하고 싶지 않습니다.
  • 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내의 대수술. 참고: 경미한 수술(예: 두개외 부위의 경미한 생검, 중심 정맥 카테터 배치, 단락 교정)은 등록 전 1주 이내에 허용됩니다.
  • 경구 약물을 복용할 수 없거나 타제메토스타트의 생체 이용률을 손상시킬 수 있는 흡수 장애 증후군 또는 기타 조절되지 않는 위장 상태(예: 메스꺼움, 설사, 구토)가 있는 경우.
  • 유의한 심혈관 장애: 연구 약물의 첫 번째 투여 후 6개월 이내에 New York Heart Association(NYHA) Class II(부록 3)보다 큰 울혈성 심부전, 조절되지 않는 동맥 고혈압, 불안정 협심증, 심근 경색 또는 뇌졸중의 병력; 또는 심장 심실 부정맥.
  • 전신 치료가 필요한 활동성 감염이 있습니다.
  • tazemetostat의 모든 구성 요소에 대해 알려진 과민성.
  • 연구자의 판단에 따라, 본 연구에 대한 피험자의 참여와 관련된 위험을 실질적으로 증가시키거나 연구 치료를 받거나 연구를 완료하는 능력을 방해할 임의의 다른 주요 질병.
  • 고형 장기 이식을 받은 피험자.
  • 지난 5년 동안의 이전 악성 종양.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 타제메토스타트
연속 28일 주기로 1일 2회 tazemetostat 800 mg po
의약품: 타제메토스타트
800mg po 1일 2회
다른 이름들:
  • 타즈베릭

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
전체 응답률
기간: 연구 완료까지, 마지막 피험자가 등록한 후 1년으로 추정
항종양 활성의 증거는 RECIST 1.1에 의해 정의된 객관적 반응에 의해 평가될 것이다. 이는 ORR(CR+PR)과 개별 응답 범주(예: CR, PR, SD 및 PD)에 대한 비율을 요약하는 데 사용됩니다.
연구 완료까지, 마지막 피험자가 등록한 후 1년으로 추정

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
질병 통제율
기간: 연구 완료까지, 마지막 피험자가 등록한 후 1년으로 추정
DCR은 3개월 이상 지속되는 CR, PR 또는 SD의 최상의 전체 반응을 보이는 피험자의 비율로 정의됩니다.
연구 완료까지, 마지막 피험자가 등록한 후 1년으로 추정

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Prisma Health-Upstate

협력자

Ipsen

수사관

  • 수석 연구원: Ki Chung, MD, Prisma Health

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2022년 1월 6일

기본 완료 (실제)

2026년 3월 6일

연구 완료 (실제)

2026년 3월 6일

연구 등록 날짜

최초 제출

2021년 8월 12일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2021년 8월 20일

처음 게시됨 (실제)

2021년 8월 26일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2026년 3월 17일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2026년 3월 13일

마지막으로 확인됨

2026년 3월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • EPZ-IST-001

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

예

IPD 계획 설명

조사관이 요청을 검토하고 승인하면 데이터를 사용할 수 있도록 할 계획이 있습니다.

IPD 공유 기간

연구 결과 발표 후 6개월부터 시작하여 발표 후 24개월까지

IPD 공유 액세스 기준

데이터 요청은 연구 책임자에게 제출하고 연구 조사자가 검토하고 승인해야 합니다.

IPD 공유 지원 정보 유형

  • 연구_프로토콜
  • ICF
  • CSR

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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