Faza II badania tazemetostatu w guzach litych z mutacją ARID1A

Białko 1A zawierające bogatą w interakcję domenę AT (ARID1A) jest genem supresorowym guza często mutowanym w nowotworach litych, często mutacjami utraty funkcji (przesunięcie ramki odczytu lub nonsens). ARID1A koduje duże białko jądrowe BAF250a, istotny składnik kompleksu przebudowy chromatyny Switch/Sacharose Non-Fermentable (SWI/SNF), który uczestniczy w kilku aktywnościach jądrowych, w tym w transkrypcji, syntezie DNA i naprawie uszkodzeń DNA. Zmiany ARID1A są szczególnie rozpowszechnione w raku jasnokomórkowym jajnika (46-50%), raku endometrioidalnym jajnika i macicy (24-44%) oraz raku dróg żółciowych (27%); zgłaszane nawet w 27% przypadków raka żołądka, gruczolakoraka przełyku, makroglobulinemii Waldenstroma, chłoniaka Burkitta u dzieci, raka wątrobowokomórkowego, raka urotelialnego, 12% raka jelita grubego (CRC), 15% inwazyjnego raka przewodowego piersi i 7,5% NSCLC, jako przykładowa reprezentacja zgłoszona w bazie danych COSMIC.

ARID1A odgrywa kluczową rolę w regulacji cyklu komórkowego i naprawie uszkodzeń DNA, poprzez swoją kluczową rolę w regulacji chromatyny. Utrata funkcji ARID1A prowadzi do rozregulowania wielu szlaków genowych, wspierając jego rolę jako genu supresorowego guza. Utrata ARID1A pośredniczy w oporności na fulwestrant, co wykazano w wielu eleganckich badaniach dotyczących linii raka piersi ER+, związanych z presją terapeutyczną i selekcją [1]. Sporadyczna delecja ARID1A u myszy prowadzi do inwazyjnego gruczolakoraka okrężnicy de novo. Utrata ARID1A prowadzi do deregulacji szlaku MEK/ERK, krytycznego w CRC z mutacją kras. Utrata ARID1A jest związana z niestabilnością mikrosatelitarną w gruczolakorakach endometrioidalnych jajnika i endometrium oraz raku żołądka. Dane przedkliniczne wskazują na zwiększoną aktywność kliniczną inhibitorów punktów kontrolnych w nowotworach z mutacją ARID1A.

EZH2, wzmacniacz homologu skórki 2, enzymatycznie aktywny rdzeń PRC2 (kompleks represyjny polycomb 2/3) odgrywa kluczową rolę w powstawaniu nowotworów. Nadekspresja w komórkach nowotworowych prowadzi do hipermetylacji histonów, proliferacji guza, dysregulacji cyklu komórkowego, przerzutów i angiogenezy.

Tazemetostat jest zatwierdzonym przez FDA selektywnym małocząsteczkowym inhibitorem wzmacniacza metylotransferazy histonowej lizyny homologu 2 skórki (EZH2). Posttranslacyjne modyfikacje białek rdzeniowych histonów chromatyny odgrywają ważną rolę w kontrolowaniu wierności wzorców transkrypcji genów w komórkach. Wśród tych modyfikacji kontrolujących transkrypcję najważniejsze są zdarzenia metylacji reszt lizyny i argininy, katalizowane przez metylotransferazy histonowe (HMT). Zmiany genetyczne w wielu HMT zostały zidentyfikowane w ludzkich nowotworach, gdzie rzekomo odgrywają rolę przyczynową w nowotworach złośliwych. Wykazano, że tazemetostat powoduje trwałe odpowiedzi guza u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym z komórek B i mięsakami nabłonkowymi. Odpowiedzi wykazano również u pacjentów z guzami litymi ujemnymi pod względem INI1 i SMARCA4.

Hipoteza: EZH2 odgrywa kluczową rolę w napędzaniu biologii zmutowanych nowotworów złośliwych ARID1A. Hamowanie EZH2 za pomocą tazemetostatu doprowadzi do znaczących korzyści klinicznych w nowotworach z mutacją ARID1A.

Homeostaza komórek wymaga równowagi w ARID1A i EZH2 poprzez ekspresję genów za pośrednictwem chromatyny. Utrata ekspresji ARID1A prowadzi do braku równowagi, ze zwiększoną aktywnością EZH2 w nowotworach złośliwych. Ukierunkowane hamowanie EZH2 w nowotworach z mutacją ARID1A prowadzi do syntetycznej śmiertelności w kilku nowotworach złośliwych, z regulacją w górę genu białka 1 oddziałującego z PI3K (PI3K1P1) i związaną z tym supresją wzrostu. EZH2 odgrywa kluczową rolę w raku jajnika. Benjamin Bitler i wsp. [2] wykazali, że PIK3IP1 jest bezpośrednim celem ARID1A i EZH2, regulowanym w górę przez hamowanie EZH2 i przyczyniającym się do syntetycznej śmiertelności poprzez hamowanie sygnalizacji PI3K-AKT. Hamowanie EZH2 spowodowało regresję in vivo guzów jajnika z mutacją ARID1A. Niedawno opublikowane badanie sugeruje syntetyczną śmiertelność celowania w EZH2 w zmutowanym raku żołądka ARID1A. Leo Yamada i wsp. [3] wykazali selektywną wrażliwość inhibitorów EZH2 na GC z niedoborem ARID1A, co potwierdza potencjalną skuteczność terapii celowanej z użyciem inhibitorów EZH2 w tej populacji pacjentów. Celowanie w EZH2 wykazało również potencjalną syntetyczną śmiertelność w CRC z mutacją kras w nowotworach z mutacją ARID1A [4].

Prisma Health Cancer Institute dokonał przeglądu profili molekularnych obecnych pacjentów i zidentyfikował 124 pacjentów z rakiem z mutacją ARID1A w spektrum nowotworów złośliwych, w tym raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, trzustki, macicy, jajnika, raka dróg żółciowych, komórek wątrobowych i wielu rzadkich guzów litych . Zaobserwowano również wysoką częstość równoczesnych mutacji szlaków PTEN i PI3K wraz z mutacjami ARID1A, co sugeruje potencjalnie znaczącą rolę EZH2.

Nie ma badań klinicznych dotyczących terapii w nowotworach z mutacją ARID1A. Obecne badanie kliniczne, NCT03348631, ocenia tazemetostat u pacjentek z nawracającym rakiem jajnika, otrzewnej i endometrium, niewyselekcjonowanych ze względu na status mutacji ARID1A [5].

Dane te potwierdzają potrzebę dalszych badań klinicznych tazemetostatu w monoterapii iw skojarzeniu z innymi środkami w guzach litych z mutacją ARID1A.