A tazemetosztát II. fázisú vizsgálata ARID1A mutációt hordozó szilárd daganatokban

Az AT-ban gazdag kölcsönható domén, amely az 1A proteint (ARID1A) tartalmazza, egy tumorszuppresszor gén, amely gyakran mutálódik szolid daganatos rosszindulatú daganatokban, gyakran funkcióvesztéses mutációkban (frameshift vagy non-szensz). Az ARID1A egy nagy nukleáris fehérjét kódol, a BAF250a-t, amely a Switch/Sacharose Non-Fermentable (SWI/SNF) kromatin átalakító komplex létfontosságú összetevője, amely számos nukleáris tevékenységben vesz részt, beleértve a transzkripciót, a DNS-szintézist és a DNS-károsodások helyreállítását. Az ARID1A elváltozások különösen gyakoriak a petefészek tiszta sejtes karcinómájában (46-50%), a petefészek és a méh endometrioid karcinómáiban (24-44%) és a kolangiokarcinómában (27%); a gyomorrák, a nyelőcső adenokarcinóma, a Waldenstrom-makroglobulinémia, a gyermekkori Burkitt-limfóma, a hepatocelluláris karcinóma, az uroteliális karcinóma, a colorectalis carcinoma (CRC) 12%-a, az invazív ductalis karcinóma (CRC) 15%-a, az emlőrák 5%-a és az NSC7 esetek akár 27%-ában is előfordultak. a COSMIC adatbázisban közölt mintaábrázolásként.

Az ARID1A kulcsszerepet játszik a sejtciklus szabályozásában és a DNS-károsodás helyreállításában, a kromatin szabályozásában betöltött kritikus szerepe révén. Az ARID1A funkciójának elvesztése számos génút szabályozási zavarához vezet, alátámasztva az ARID1A tumorszuppresszor gén szerepét. Az ARID1A elvesztése közvetíti a fulvesztrant rezisztenciát, amit több elegáns, ER+ emlőrák vonalakat is magában foglaló vizsgálat igazolt, a terápiás nyomással és a szelekcióval kapcsolatban [1]. Az ARID1A szórványos deléciója egerekben de novo invazív vastagbél-adenokarcinómához vezet. Az ARID1A elvesztése a MEK/ERK útvonal deregulációjához vezet, ami kritikus a kras mutált CRC-ben. Az ARID1A elvesztése a mikroszatellita instabilitásával jár a petefészek és az endometrium endometrioid adenokarcinómáiban és a gyomorrákban. A preklinikai adatok azt mutatják, hogy az ellenőrzőpont-gátlók fokozott klinikai aktivitása ARID1A mutált daganatokban.

Az EZH2, a zeste homológ 2 fokozója, a PRC2 enzimatikusan aktív magja (polikombinációs repressziós komplex 2/3) kulcsszerepet játszik a daganatképződésben. A tumorsejtekben a túlzott expresszió hiszton hipermetilációhoz, tumorproliferációhoz, sejtciklus-szabályozási zavarokhoz, metasztázisokhoz és angiogenezishez vezet.

A tazemetosztát a zeste homolog 2 (EZH2) hiszton lizin-metiltranszferáz fokozójának FDA által jóváhagyott, szelektív kis molekulájú inhibitora. A kromatin maghisztonfehérjéinek poszttranszlációs módosításai fontos szerepet játszanak a sejtekben a géntranszkripciós minták hűségének szabályozásában. A transzkripciót szabályozó módosítások közül a legfontosabb a lizin- és argininmaradékokon bekövetkező metilációs események, amelyeket a hiszton-metiltranszferázok (HMT-k) katalizálnak. Számos HMT genetikai változását azonosították humán rákos megbetegedések esetén, ahol állítólag ok-okozati szerepet játszanak a rosszindulatú daganatokban. A tazemetosztátról kimutatták, hogy tartós tumorválaszt vált ki B-sejtes non-Hodgkin limfómában és epithelioid szarkómában szenvedő betegeknél. Az INI1 és SMARCA4 negatív szolid tumoros betegeknél is kimutatták a választ.

Hipotézis: Az EZH2 kritikus szerepet játszik az ARID1A mutált rosszindulatú daganatok biológiájában. Az EZH2 tazemetosztáttal történő gátlása jelentős klinikai előnyökhöz vezet az ARID1A mutált rosszindulatú daganatokban.

A sejthomeosztázis megköveteli az ARID1A és EZH2 egyensúlyát a kromatin által közvetített génexpresszió révén. Az ARID1A expresszió elvesztése egyensúlyhiányhoz vezet, és megnövekedett EZH2 aktivitás rosszindulatú daganatokban. A célzott EZH2 gátlás ARID1A mutáns tumorokban szintetikus letalitáshoz vezet számos rosszindulatú daganatban, a PI3K-val kölcsönhatásba lépő protein 1 gén (PI3K1P1) felszabályozásával és a kapcsolódó növekedési gátlással. Az EZH2 kulcsszerepet játszik a petefészekrákban. Benjamin Bitler és munkatársai [2] kimutatták, hogy a PIK3IP1 az ARID1A és EZH2 közvetlen célpontja, amelyet az EZH2 gátlása fokoz, és a PI3K-AKT jelátvitel gátlásával hozzájárul a szintetikus letalitáshoz. Az EZH2 gátlása az ARID1A-mutált petefészektumorok in vivo regresszióját okozta. Egy nemrégiben közzétett tanulmány az EZH2 megcélzásának szintetikus letalitását sugallja ARID1A mutált gyomorrákban. Leo Yamada és munkatársai [3] kimutatták az EZH2-gátlók szelektív érzékenységét az ARID1A-hiányos GC-vel szemben, ami alátámasztja az EZH2-gátlókat alkalmazó célzott terápia potenciális hatékonyságát ebben a betegpopulációban. Az EZH2 megcélzása potenciális szintetikus letalitást is kimutatott kras mutált CRC-ben ARID1A mutált daganatokban [4].

A Prisma Health Cancer Institute áttekintette a jelenlegi betegek molekuláris profilját, és 124 rákos beteget azonosított, akiknek ARID1A mutációja van a rosszindulatú daganatok spektrumában, beleértve a mellrákot, a nem-kissejtes tüdőrákot, a hasnyálmirigyrákot, a méhrákot, a petefészekrákot, a cholangiocarcinomát, a hepatocelluláris és számos ritka szilárd daganatot. . Az egyidejű PTEN és PI3K útvonal mutációk és az ARID1A mutációk magas gyakorisága is megfigyelhető volt, ami az EZH2 potenciálisan jelentős szerepére utal.

Nincsenek klinikai vizsgálatok az ARID1A mutált rosszindulatú daganatok kezelésével kapcsolatban. Egy jelenlegi klinikai vizsgálat, az NCT03348631, a tazemetosztátot olyan visszatérő petefészek-, hashártya- és méhnyálkahártyarákban szenvedő betegeknél értékeli, akiket nem választott ki az ARID1A mutációs státusz [5].

Ezek az adatok alátámasztják a tazemetosztát monoterápiaként és más szerekkel kombinációban történő további klinikai vizsgálatának szükségességét ARID1A mutációt hordozó szolid tumorokban.