Fase II undersøgelse af Tazemetostat i solide tumorer, der huser en ARID1A-mutation

AT-rigt interagerende domæne indeholdende protein 1A (ARID1A) er et tumorsuppressorgen, der ofte muteres i solide tumormaligniteter, ofte tab af funktionsmutationer (rammeskift eller non-sense). ARID1A koder for et stort nuklear protein BAF250a, en vital komponent i Switch/Saccharose Non-Fermentable (SWI/SNF) kromatin remodeling kompleks, som deltager i adskillige nukleare aktiviteter, herunder transkription, DNA-syntese og DNA-skadereparation. ARID1A-ændringer er især udbredt i ovarie-clearcell-carcinom (46-50 %), ovarie- og uterine endometrioide carcinomer (24-44 %) og cholangiocarcinom (27 %); rapporteret i op til 27 % af gastrisk carcinom, esophageal adenocarcinom, Waldenstrom makroglobulinæmi, pædiatrisk Burkitt lymfom, hepatocellulært carcinom, urothelial carcinom, 12 % af kolorektalt carcinom (CRC), 15 % af invasivt breduktalt, carcinomat og NSC. som en prøverepræsentation rapporteret i COSMIC-databasen.

ARID1A spiller en nøglerolle i regulering af cellecyklus og reparation af DNA-skader gennem sin kritiske rolle i kromatinregulering. Tab af funktion af ARID1A fører til dysregulering af mange genveje, hvilket understøtter dets rolle som et tumorsuppressorgen. Tab af ARID1A medierer fulvestrantresistens, demonstreret i flere elegante undersøgelser, der involverer ER+ brystkræftlinjer, relateret til terapeutisk tryk og selektion [1]. Sporadisk deletion af ARID1A i mus fører til de novo invasivt tyktarmsadenokarcinom. Tab af ARID1A fører til deregulering af MEK/ERK-vejen, kritisk i kras-muteret CRC. ARID1A-tab er forbundet med mikrosatellit-ustabilitet i ovarie- og endometrieendometrioidadenokarcinomer og gastrisk cancer. Prækliniske data viser øget klinisk aktivitet af checkpoint-hæmmere i ARID1A-muterede tumorer.

EZH2, forstærker af zeste homolog 2, den enzymatisk aktive kerne af PRC2 (polycomb repression complex 2/3) spiller en nøglerolle i tumorgenese. Overekspression i tumorceller fører til histonhypermethylering, tumorproliferation, cellecyklusdysregulering, metastaser og angiogenese.

Tazemetostat er en FDA godkendt selektiv lille molekyle hæmmer af histon lysin methyltransferase enhancer af zeste homolog 2 (EZH2). Posttranslationelle modifikationer af kernehistonproteiner af kromatin spiller en vigtig rolle i at kontrollere troværdigheden af ​​gentranskriptionsmønstre i celler. Det vigtigste blandt disse transkriptionskontrollerende modifikationer er methyleringsbegivenheder ved lysin- og argininrester, katalyseret af histonmethyltransferaser (HMT'er). Genetiske ændringer i en række HMT'er er blevet identificeret i humane kræftformer, hvor de påstås at spille en årsagsrolle i maligniteter. Tazemetostat har vist sig at producere holdbare tumorresponser hos patienter med B-celle non-Hodgkins lymfom og epithelioid sarkom. Responser er også blevet påvist hos INI1- og SMARCA4-negative patienter med solide tumorer.

Hypotese: EZH2 spiller en afgørende rolle i at drive biologien af ​​ARID1A muterede maligniteter. Hæmning af EZH2 med tazemetostat vil føre til signifikant klinisk fordel ved ARID1A-muterede maligniteter.

Cellehomeostase kræver en balance i ARID1A og EZH2 gennem kromatinmedieret genekspression. Tab af ARID1A-ekspression fører til ubalance med øget EZH2-aktivitet i maligniteter. Målrettet EZH2-hæmning i ARID1A-muterede tumorer fører til syntetisk dødelighed i flere maligniteter med opregulering af PI3K-interagerende protein 1-gen (PI3K1P1) og tilhørende vækstundertrykkelse. EZH2 spiller en nøglerolle i ovariekarcinom. Benjamin Bitler et al [2] demonstrerede PIK3IP1 som et direkte mål for ARID1A og EZH2, opreguleret af EZH2-hæmning og bidrager til syntetisk dødelighed ved at hæmme PI3K-AKT-signalering. EZH2-hæmning forårsagede in vivo regression af ARID1A-muterede ovarietumorer. En nylig offentliggjort undersøgelse antyder den syntetiske dødelighed ved at målrette EZH2 i ARID1A muteret mavekræft. Leo Yamada et al [3] demonstrerede selektiv følsomhed af EZH2-hæmmere over for ARID1A-deficient GC, hvilket understøtter den potentielle effektivitet af målrettet terapi med EZH2-hæmmere i denne patientpopulation. Målretning af EZH2 har også vist potentiel syntetisk dødelighed i kras-muteret CRC i ARID1A-muterede tumorer [4].

Prisma Health Cancer Institute gennemgik molekylær profilering af nuværende patienter og identificerede 124 cancerpatienter med en ARID1A-mutation i et spektrum af maligniteter, herunder brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, bugspytkirtel, uterus, ovarie, kolangiocarcinom, hepatocellulær og multiple sjældne solide tumorer . En høj frekvens af samtidige PTEN- og PI3K-vejsmutationer sammen med ARID1A-mutationer blev også set, hvilket tyder på en potentielt signifikant rolle for EZH2.

Der er ingen kliniske forsøg med behandling af ARID1A-muterede maligniteter. Et aktuelt klinisk forsøg, NCT03348631, evaluerer tazemetostat hos patienter med recidiverende ovarie-, peritoneal- og endometriecancer, ikke udvalgt af ARID1A-mutationsstatus [5].

Disse data understøtter behovet for yderligere klinisk undersøgelse af tazemetostat som monoterapi og i kombination med andre midler i solide tumorer, der huser en ARID1A-mutation.