Fas II-studie av Tazemetostat i solida tumörer med en ARID1A-mutation

AT-rik interagerande domän som innehåller protein 1A (ARID1A) är en tumörsuppressorgen som ofta muteras i solida tumörmaligniteter, ofta förlust av funktionsmutationer (frameshift eller nonsens). ARID1A kodar för ett stort nukleärt protein BAF250a, en viktig komponent i Switch/Sackaros Non-Fermentable (SWI/SNF) kromatinombyggnadskomplex, som deltar i flera nukleära aktiviteter inklusive transkription, DNA-syntes och DNA-skadareparation. ARID1A-förändringar är särskilt vanliga vid ovarie-clear cell carcinom (46-50%), ovarie- och livmoderendometrioidkarcinom (24-44%) och kolangiocarcinom (27%); rapporterats i upp till 27 % av magkarcinom, esofagusadenokarcinom, Waldenström-makroglobulinemi, pediatriskt Burkitt-lymfom, hepatocellulärt karcinom, uroteliala karcinom, 12 % av kolorektalt karcinom (CRC), 15 % av invasivt 5 % av lungcancer, och LC-karcinom 5 % av karcinom. som en exempelrepresentation rapporterad i COSMIC-databasen.

ARID1A spelar en nyckelroll för att reglera cellcykeln och reparation av DNA-skador, genom sin kritiska roll i kromatinreglering. Förlust av funktion hos ARID1A leder till dysreglering av många genvägar, vilket stöder dess roll som en tumörsuppressorgen. Förlust av ARID1A förmedlar fulvestrantresistens, visat i flera eleganta studier som involverar ER+ bröstcancerlinjer, relaterat till terapeutiskt tryck och urval [1]. Sporadisk deletion av ARID1A hos möss leder till de novo invasiv kolonadenokarcinom. Förlust av ARID1A leder till avreglering av MEK/ERK-vägen, kritisk i kras-muterad CRC. ARID1A-förlust är associerad med mikrosatellitinstabilitet i äggstocks- och endometrieendometrioidadenokarcinom och magcancer. Prekliniska data visar ökad klinisk aktivitet av kontrollpunktshämmare i ARID1A-muterade tumörer.

EZH2, förstärkare av zeste homolog 2, den enzymatiskt aktiva kärnan av PRC2 (polycomb repression komplex 2/3) spelar en nyckelroll i tumörbildning. Överuttryck i tumörceller leder till histonhypermetylering, tumörproliferation, cellcykeldysreglering, metastaser och angiogenes.

Tazemetostat är en FDA-godkänd selektiv hämmare av små molekyler av histonlysinmetyltransferasförstärkaren av zeste homolog 2 (EZH2). Posttranslationella modifieringar av kärnhistonproteiner av kromatin spelar en viktig roll för att kontrollera troheten hos gentranskriptionsmönster i celler. Avgörande bland dessa transkriptionskontrollerande modifieringar är metyleringshändelser vid lysin- och argininrester, katalyserad av histonmetyltransferaser (HMT). Genetiska förändringar i ett antal HMT har identifierats i humana cancerformer där de påstås spela en orsaksroll vid maligniteter. Tazemetostat har visat sig ge varaktiga tumörsvar hos patienter med B-cells non-Hodgkins lymfom och epiteloida sarkom. Svar har också visats hos INI1- och SMARCA4-negativa solida tumörer.

Hypotes: EZH2 spelar en avgörande roll för att driva biologin av ARID1A-muterade maligniteter. Hämning av EZH2 med tazemetostat kommer att leda till betydande kliniska fördelar vid ARID1A-muterade maligniteter.

Cellhomeostas kräver en balans i ARID1A och EZH2 genom kromatinmedierat genuttryck. Förlust av ARID1A-uttryck leder till obalans, med ökad EZH2-aktivitet vid maligniteter. Riktad EZH2-hämning i ARID1A-muterade tumörer leder till syntetisk dödlighet i flera maligniteter, med uppreglering av PI3K-interagerande protein 1-gen (PI3K1P1) och tillhörande tillväxthämning. EZH2 spelar en nyckelroll vid äggstockscancer. Benjamin Bitler et al [2] visade PIK3IP1 som ett direkt mål för ARID1A och EZH2, uppreglerat av EZH2-hämning och bidrar till syntetisk dödlighet genom att hämma PI3K-AKT-signalering. EZH2-hämning orsakade in vivo-regression av ARID1A-muterade äggstockstumörer. En nyligen publicerad studie tyder på den syntetiska dödligheten av att rikta in sig på EZH2 i ARID1A muterad magcancer. Leo Yamada et al [3] visade selektiv känslighet hos EZH2-hämmare mot ARID1A-brist GC vilket stöder den potentiella effekten av riktad terapi med EZH2-hämmare i denna patientpopulation. Inriktning på EZH2 har också visat potentiell syntetisk dödlighet i kras-muterade CRC i ARID1A-muterade tumörer [4].

Prisma Health Cancer Institute granskade molekylär profilering av nuvarande patienter och identifierade 124 cancerpatienter med en ARID1A-mutation i ett spektrum av maligniteter inklusive bröst-, icke-småcellig lungcancer, bukspottkörtel, livmoder-, ovarie-, kolangiokarcinom, hepatocellulära och flera sällsynta solida tumörer . En hög frekvens av samtidiga PTEN- och PI3K-vägsmutationer tillsammans med ARID1A-mutationer sågs också, vilket tyder på en potentiellt signifikant roll för EZH2.

Det finns inga kliniska prövningar för behandling av ARID1A-muterade maligniteter. En pågående klinisk prövning, NCT03348631, utvärderar tazemetostat hos patienter med återkommande äggstockscancer, peritoneal och endometriecancer, inte vald av ARID1A-mutationsstatus [5].

Dessa data stöder behovet av ytterligare klinisk undersökning av tazemetostat som monoterapi och i kombination med andra medel i solida tumörer som har en ARID1A-mutation.