Studie fáze II tazemetostatu u pevných nádorů s mutací ARID1A

Interaktivní doména bohatá na AT obsahující protein 1A (ARID1A) je tumor supresorový gen často mutovaný u solidních nádorových zhoubných nádorů, často se ztrátou funkčních mutací (frameshift nebo non-sense). ARID1A kóduje velký nukleární protein BAF250a, životně důležitou složku komplexu přestavby chromatinu nefermentovatelného přepínačem/sacharózou (SWI/SNF), který se účastní několika jaderných aktivit včetně transkripce, syntézy DNA a opravy poškození DNA. Změny ARID1A převládají zejména u ovariálního karcinomu z jasných buněk (46–50 %), ovariálního a děložního endometrioidního karcinomu (24–44 %) a cholangiokarcinomu (27 %); hlášeno až u 27 % karcinomu žaludku, adenokarcinomu jícnu, Waldenstromovy makroglobulinémie, dětského Burkittova lymfomu, hepatocelulárního karcinomu, uroteliálního karcinomu, 12 % kolorektálního karcinomu (CRC), 15 % karcinomu a invazivního karcinomu7LC prsu, 5 % karcinomu prsu jako ukázkové zastoupení hlášené v databázi COSMIC.

ARID1A hraje klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu a opravě poškození DNA prostřednictvím své kritické role v regulaci chromatinu. Ztráta funkce ARID1A vede k dysregulaci mnoha genových drah, což podporuje jeho roli jako tumor supresorového genu. Ztráta ARID1A zprostředkovává rezistenci na fulvestrant, prokázanou v mnoha elegantních studiích zahrnujících linie rakoviny prsu ER+, související s terapeutickým tlakem a selekcí [1]. Sporadická delece ARID1A u myší vede k de novo invazivnímu adenokarcinomu tlustého střeva. Ztráta ARID1A vede k deregulaci dráhy MEK/ERK, kritické u kras mutovaného CRC. Ztráta ARID1A je spojena s mikrosatelitní nestabilitou u ovariálních a endometriálních endometrioidních adenokarcinomů a rakoviny žaludku. Předklinické údaje prokazují zvýšenou klinickou aktivitu inhibitorů kontrolních bodů u mutovaných nádorů ARID1A.

EZH2, enhancer zeste homologue 2, enzymaticky aktivní jádro PRC2 (polycomb repression complex 2/3) hraje klíčovou roli v tumorigenezi. Nadměrná exprese v nádorových buňkách vede k hypermethylaci histonů, proliferaci nádorů, dysregulaci buněčného cyklu, metastázám a angiogenezi.

Tazemetostat je FDA schválený selektivní malomolekulární inhibitor zesilovače histon lysin methyltransferázy homologu 2 zeste (EZH2). Posttranslační modifikace jádrových histonových proteinů chromatinu hrají důležitou roli při kontrole věrnosti vzorců genové transkripce v buňkách. Nejdůležitější mezi těmito modifikacemi řídícími transkripci jsou methylační děje na zbytcích lysinu a argininu, katalyzované histon methyltransferázami (HMT). Genetické změny v řadě HMT byly identifikovány u lidských rakovin, kde se předpokládá, že hrají kauzální roli u malignit. Bylo prokázáno, že tazemetostat vyvolává trvalé nádorové odpovědi u pacientů s B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem a epiteloidními sarkomy. Odpovědi byly také prokázány u pacientů s INI1 a SMARCA4 negativními solidními nádory.

Hypotéza: EZH2 hraje kritickou roli v řízení biologie mutovaných malignit ARID1A. Inhibice EZH2 tazemetostatem povede k významnému klinickému přínosu u mutovaných malignit ARID1A.

Buněčná homeostáza vyžaduje rovnováhu v ARID1A a EZH2 prostřednictvím genové exprese zprostředkované chromatinem. Ztráta exprese ARID1A vede k nerovnováze se zvýšenou aktivitou EZH2 u malignit. Cílená inhibice EZH2 u mutovaných nádorů ARID1A vede k syntetické letalitě u několika malignit, s upregulací genu pro protein 1 interagujícího s PI3K (PI3K1P1) a související supresí růstu. EZH2 hraje klíčovou roli u ovariálního karcinomu. Benjamin Bitler et al [2] prokázali PIK3IP1 jako přímý cíl ARID1A a EZH2, upregulovaný inhibicí EZH2 a přispívající k syntetické letalitě inhibicí signalizace PI3K-AKT. Inhibice EZH2 způsobila in vivo regresi ARID1A-mutovaných ovariálních nádorů. Nedávná publikovaná studie naznačuje syntetickou letalitu cílení na EZH2 u mutovaného karcinomu žaludku ARID1A. Leo Yamada et al [3] prokázali u této populace pacientů selektivní senzitivitu inhibitorů EZH2 proti ARID1A-deficientní GC, což podporuje potenciální účinnost cílené terapie s použitím inhibitorů EZH2. Cílení na EZH2 také prokázalo potenciální syntetickou letalitu u kras mutovaného CRC u mutovaných nádorů ARID1A [4].

Prisma Health Cancer Institute přezkoumal molekulární profilování současných pacientů a identifikoval 124 pacientů s rakovinou s mutací ARID1A ve spektru malignit včetně prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, slinivky břišní, dělohy, vaječníků, cholangiokarcinomu, hepatocelulárního a mnohočetných vzácných solidních nádorů. . Byla také pozorována vysoká frekvence souběžných mutací PTEN a PI3K drah spolu s mutacemi ARID1A, což naznačuje potenciálně významnou roli EZH2.

Neexistují žádné klinické studie zabývající se léčbou u mutovaných malignit ARID1A. Současná klinická studie NCT03348631 hodnotí tazemetostat u pacientek s recidivujícím karcinomem vaječníků, peritonea a endometria, které nebyly selektovány podle stavu mutace ARID1A [5].

Tyto údaje podporují potřebu dalšího klinického zkoumání tazemetostatu v monoterapii a v kombinaci s jinými látkami u solidních nádorů s mutací ARID1A.