Tazemetostaatin vaiheen II tutkimus kiinteissä kasvaimissa, joissa on ARID1A-mutaatio

AT-rikas vuorovaikutteinen domeeni, joka sisältää proteiinin 1A (ARID1A), on kasvainsuppressorigeeni, joka on usein mutatoitunut kiinteissä kasvaimen pahanlaatuisissa kasvaimissa, usein menettäen toimintamutaatioita (kehyssiirtymä tai nonsense). ARID1A koodaa suurta ydinproteiinia BAF250a, joka on SWI/SNF-kromatiinin uudelleenmuokkauskompleksin (Switch/Sakkaroosi ei-fermentoivan) (SWI/SNF) elintärkeä komponentti, joka osallistuu useisiin ydintoimintoihin, mukaan lukien transkriptio, DNA-synteesi ja DNA-vaurioiden korjaaminen. ARID1A-muutokset ovat erityisen yleisiä munasarjakirkassolukarsinoomassa (46-50 %), munasarjan ja kohdun endometrioidikarsinoomassa (24-44 %) ja kolangiokarsinoomassa (27 %); raportoitu jopa 27 %:ssa mahakarsinoomasta, ruokatorven adenokarsinoomasta, Waldenstrom-makroglobulinemiasta, lasten Burkitt-lymfoomasta, hepatosellulaarisesta karsinoomasta, uroteelisyövästä, 12 %:ssa kolorektaalisyövästä (CRC), 15 %:ssa invasiivisista rintasyövistä, 5 %:sta rintasyöpää, ja NSC7:stä. COSMIC-tietokannassa raportoituna esimerkkiesityksenä.

ARID1A:lla on keskeinen rooli solusyklin säätelyssä ja DNA-vaurioiden korjaamisessa sen kriittisen roolin kautta kromatiinin säätelyssä. ARID1A:n toiminnan menetys johtaa monien geenireittien säätelyhäiriöihin, mikä tukee sen roolia kasvainsuppressorigeeninä. ARID1A:n häviäminen välittää fulvestranttiresistenssiä, mikä on osoitettu useissa tyylikkäissä tutkimuksissa, joissa oli mukana ER+-rintasyöpälinjoja ja jotka liittyvät terapeuttiseen paineeseen ja valintaan [1]. ARID1A:n satunnainen deleetio hiirissä johtaa de novo invasiiviseen paksusuolen adenokarsinoomaan. ARID1A:n menetys johtaa MEK/ERK-polun säätelyn purkamiseen, mikä on kriittinen kras-mutatoituneessa CRC:ssä. ARID1A-häviö liittyy mikrosatelliitin epävakauteen munasarjojen ja endometriumin endometrioidisten adenokarsinoomien ja mahasyövän yhteydessä. Prekliiniset tiedot osoittavat tarkistuspisteestäjien tehostuneen kliinisen aktiivisuuden ARID1A-mutatoituneissa kasvaimissa.

EZH2, zeste-homologin 2 tehostaja, PRC2:n entsymaattisesti aktiivinen ydin (polykombirepressiokompleksi 2/3), on avainrooli kasvainten muodostumisessa. Yli-ilmentyminen kasvainsoluissa johtaa histonin hypermetylaatioon, kasvaimen proliferaatioon, solusyklin säätelyhäiriöihin, metastaaseihin ja angiogeneesiin.

Tazemetostaatti on FDA:n hyväksymä selektiivinen pienimolekyylinen zeste homolog 2:n (EZH2) histonilysiinimetyylitransferaasin tehostaja. Kromatiinin histoniydinproteiinien translaation jälkeisillä modifikaatioilla on tärkeä rooli geenin transkriptiomallien tarkkuuden säätelyssä soluissa. Tärkein näistä transkriptiota säätelevistä modifikaatioista on metylaatiotapahtumat lysiini- ja arginiinitähteissä, joita katalysoivat histonimetyylitransferaasit (HMT:t). Geneettisiä muutoksia useissa HMT:issä on tunnistettu ihmisen syövissä, joissa niillä oletetaan olevan kausaalinen rooli pahanlaatuisissa kasvaimissa. Tazemetostaatin on osoitettu tuottavan kestäviä kasvainvasteita potilailla, joilla on B-solun non-Hodgkinin lymfooma ja epiteelisarkoomat. Vasteita on osoitettu myös INI1- ja SMARCA4-negatiivisilla kiinteillä kasvaimilla potilailla.

Hypoteesi: EZH2:lla on kriittinen rooli ARID1A-mutaation aiheuttamien pahanlaatuisten kasvainten biologiassa. EZH2:n esto tazemetostaatilla johtaa merkittävään kliiniseen hyötyyn ARID1A-mutaation aiheuttamissa pahanlaatuisissa kasvaimissa.

Solujen homeostaasi vaatii tasapainoa ARID1A:ssa ja EZH2:ssa kromatiinivälitteisen geeniekspression kautta. ARID1A-ekspression menetys johtaa epätasapainoon, ja EZH2-aktiivisuus lisääntyy pahanlaatuisissa kasvaimissa. Kohdennettu EZH2:n esto ARID1A-mutatoituneissa kasvaimissa johtaa synteettiseen kuolleisuuteen useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa PI3K-vuorovaikutteisen proteiini 1 -geenin (PI3K1P1) voimistuessa ja siihen liittyvässä kasvun suppressiossa. EZH2:lla on keskeinen rooli munasarjakarsinoomassa. Benjamin Bitler ym. [2] osoittivat PIK3IP1:n ARID1A:n ja EZH2:n suorana kohteena, jota EZH2:n esto säätelee ja edistää synteettistä kuolleisuutta estämällä PI3K-AKT-signalointia. EZH2:n esto aiheutti ARID1A-mutatoituneiden munasarjakasvainten regression in vivo. Äskettäin julkaistu tutkimus ehdottaa EZH2:n kohdistamisen synteettistä kuolleisuutta ARID1A-mutatoituneessa mahasyövässä. Leo Yamada et al [3] osoittivat EZH2-estäjien selektiivisen herkkyyden ARID1A-puutteellista GC:tä vastaan, mikä tukee EZH2-estäjiä käyttävän kohdistetun hoidon mahdollista tehoa tässä potilaspopulaatiossa. Kohdistaminen EZH2:een on myös osoittanut mahdollista synteettistä kuolleisuutta kras-mutatoidussa CRC:ssä ARID1A-mutatoiduissa kasvaimissa [4].

Prisma Health Cancer Institute tarkasteli nykyisten potilaiden molekyyliprofilointia ja tunnisti 124 syöpäpotilasta, joilla oli ARID1A-mutaatio erilaisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien rintasyöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, haima, kohdun syöpä, munasarjasyöpä, kolangiokarsinooma, hepatosellulaarinen ja useita harvinaisia ​​kiinteitä kasvaimia. . Myös samanaikaisten PTEN- ja PI3K-reittien mutaatioiden sekä ARID1A-mutaatioiden esiintymistiheys havaittiin, mikä viittaa EZH2:n mahdollisesti merkittävään rooliin.

Ei ole olemassa kliinisiä tutkimuksia, jotka käsittelevät ARID1A-mutaation aiheuttamien pahanlaatuisten kasvainten hoitoa. Nykyisessä kliinisessä tutkimuksessa, NCT03348631, arvioidaan tazemetostaattia potilailla, joilla on uusiutuva munasarja-, vatsakalvo- ja kohdun limakalvosyöpä, joita ei ole valittu ARID1A-mutaatiostatuksen perusteella [5].

Nämä tiedot tukevat tarvetta tehdä kliinisiä lisätutkimuksia tazemetostaatista monoterapiana ja yhdistelmänä muiden aineiden kanssa kiinteissä kasvaimissa, joissa on ARID1A-mutaatio.