Phase-II-Studie zu Tazemetostat bei soliden Tumoren mit einer ARID1A-Mutation

Die AT-reiche interagierende Domäne, die das Protein 1A (ARID1A) enthält, ist ein Tumorsuppressor-Gen, das häufig bei bösartigen soliden Tumoren mutiert ist, häufig durch Mutationen mit Funktionsverlust (Frameshift oder Nonsense). ARID1A kodiert für das große Kernprotein BAF250a, einen lebenswichtigen Bestandteil des Switch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF)-Chromatin-Umbaukomplexes, der an mehreren Kernaktivitäten beteiligt ist, darunter Transkription, DNA-Synthese und Reparatur von DNA-Schäden. ARID1A-Veränderungen sind besonders häufig bei Ovarial-Klarzellkarzinomen (46-50 %), Ovarial- und Uterus-Endometrioid-Karzinomen (24-44 %) und Cholangiokarzinom (27 %); berichtet bei bis zu 27 % der Fälle von Magenkarzinom, Adenokarzinom des Ösophagus, Waldenstrom-Makroglobulinämie, pädiatrischem Burkitt-Lymphom, hepatozellulärem Karzinom, Urothelkarzinom, 12 % des kolorektalen Karzinoms (CRC), 15 % des invasiven duktalen Karzinoms der Brust und 7,5 % des NSCLC, als Musterdarstellung in der COSMIC-Datenbank gemeldet.

ARID1A spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Zellzyklus und der Reparatur von DNA-Schäden durch seine entscheidende Rolle bei der Chromatinregulierung. Der Funktionsverlust von ARID1A führt zu einer Dysregulation vieler Genwege, was seine Rolle als Tumorsuppressor-Gen unterstützt. Der Verlust von ARID1A vermittelt Fulvestrant-Resistenz, was in mehreren eleganten Studien mit ER+-Brustkrebslinien im Zusammenhang mit therapeutischem Druck und Selektion gezeigt wurde [1]. Die sporadische Deletion von ARID1A bei Mäusen führt zu einem de novo invasiven Dickdarm-Adenokarzinom. Der Verlust von ARID1A führt zu einer Deregulierung des MEK/ERK-Signalwegs, der bei kras-mutiertem CRC von entscheidender Bedeutung ist. ARID1A-Verlust ist mit Mikrosatelliten-Instabilität bei endometrioiden Adenokarzinomen der Eierstöcke und des Endometriums und Magenkrebs verbunden. Präklinische Daten zeigen eine verstärkte klinische Aktivität von Checkpoint-Inhibitoren bei ARID1A-mutierten Tumoren.

EZH2, Enhancer von Zeste Homologue 2, dem enzymatisch aktiven Kern von PRC2 (Polycomb Repression Complex 2/3), spielt eine Schlüsselrolle bei der Tumorentstehung. Überexpression in Tumorzellen führt zu Histon-Hypermethylierung, Tumorproliferation, Zellzyklus-Dysregulation, Metastasen und Angiogenese.

Tazemetostat ist ein von der FDA zugelassener selektiver niedermolekularer Inhibitor des Histon-Lysin-Methyltransferase-Enhancers von Zeste Homolog 2 (EZH2). Posttranslationale Modifikationen von Core-Histonproteinen von Chromatin spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Genauigkeit von Gentranskriptionsmustern in Zellen. Unter diesen transkriptionskontrollierenden Modifikationen sind Methylierungsereignisse an Lysin- und Argininresten, die durch Histonmethyltransferasen (HMTs) katalysiert werden, von größter Bedeutung. Genetische Veränderungen in einer Reihe von HMTs wurden bei menschlichen Krebserkrankungen identifiziert, wo sie angeblich eine ursächliche Rolle bei bösartigen Erkrankungen spielen. Es wurde gezeigt, dass Tazemetostat bei Patienten mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und epitheloiden Sarkomen ein dauerhaftes Ansprechen des Tumors hervorruft. Ansprechen wurde auch bei INI1- und SMARCA4-negativen Patienten mit soliden Tumoren gezeigt.

Hypothese: EZH2 spielt eine entscheidende Rolle bei der Steuerung der Biologie von ARID1A-mutierten Malignomen. Die Hemmung von EZH2 mit Tazemetostat wird zu einem signifikanten klinischen Vorteil bei bösartigen Erkrankungen mit ARID1A-Mutation führen.

Die Zellhomöostase erfordert ein Gleichgewicht in ARID1A und EZH2 durch Chromatin-vermittelte Genexpression. Der Verlust der ARID1A-Expression führt zu einem Ungleichgewicht mit erhöhter EZH2-Aktivität bei malignen Erkrankungen. Die gezielte Hemmung von EZH2 in ARID1A-mutierten Tumoren führt bei mehreren Malignomen zu synthetischer Letalität, mit Hochregulierung des PI3K-Interaktionsprotein-1-Gens (PI3K1P1) und damit verbundener Wachstumsunterdrückung. EZH2 spielt eine Schlüsselrolle beim Ovarialkarzinom. Benjamin Bitler et al. [2] zeigten, dass PIK3IP1 ein direktes Ziel von ARID1A und EZH2 ist, das durch die EZH2-Hemmung hochreguliert wird und durch die Hemmung der PI3K-AKT-Signalübertragung zur synthetischen Letalität beiträgt. Die Hemmung von EZH2 verursachte in vivo eine Regression von ARID1A-mutierten Eierstocktumoren. Eine kürzlich veröffentlichte Studie deutet auf die synthetische Letalität des Targetings von EZH2 bei Magenkrebs mit ARID1A-Mutation hin. Leo Yamada et al. [3] zeigten eine selektive Empfindlichkeit von EZH2-Inhibitoren gegenüber ARID1A-defizientem GC, was die potenzielle Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie mit EZH2-Inhibitoren in dieser Patientenpopulation unterstützt. Das Targeting von EZH2 hat auch eine potenzielle synthetische Letalität bei kras-mutiertem CRC in ARID1A-mutierten Tumoren gezeigt [4].

Das Prisma Health Cancer Institute überprüfte molekulare Profile aktueller Patienten und identifizierte 124 Krebspatienten mit einer ARID1A-Mutation in einem Spektrum von bösartigen Erkrankungen, darunter Brustkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Pankreas-, Gebärmutter-, Eierstock-, Cholangiokarzinom, hepatozelluläre und mehrere seltene solide Tumore . Eine hohe Häufigkeit gleichzeitiger Mutationen der PTEN- und PI3K-Signalwege zusammen mit ARID1A-Mutationen wurde ebenfalls beobachtet, was auf eine potenziell signifikante Rolle von EZH2 hindeutet.

Es gibt keine klinischen Studien zur Behandlung von malignen Erkrankungen mit ARID1A-Mutation. Eine aktuelle klinische Studie, NCT03348631, untersucht Tazemetostat bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarial-, Peritoneal- und Endometriumkarzinom, die nicht durch den ARID1A-Mutationsstatus ausgewählt wurden [5].

Diese Daten unterstützen die Notwendigkeit weiterer klinischer Untersuchungen von Tazemetostat als Monotherapie und in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei soliden Tumoren mit einer ARID1A-Mutation.