早期脓毒症患者长期静脉输注 β-内酰胺类抗生素 (PROBES)

败血症和败血性休克可导致高发病率和死亡率。 脓毒症的死亡率与不恰当的抗生素治疗策略有关。 由于脓毒症患者的病理生理特点，抗生素的药代动力学发生了变化，适用于一般轻、重度感染的抗生素治疗策略可能并不适合这些患者。 相关国际指南建议脓毒症患者的抗生素治疗应基于药代动力学/药效学原则，但该建议基于低水平的临床证据。

β-内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等，是临床应用最广泛的抗菌药物。 这些抗生素杀菌活性的最佳预测参数是游离药物浓度超过目标微生物 MIC 值 (fT >MIC) 的时间。 根据蒙特卡罗法和临床研究，作为PK/PD目标值，fT>MIC达到40%以上即为有效杀菌效果； fT>MIC达到60%-70%以上即可达到最大杀菌效果，可用于重症病例的治疗。 对于重症感染和预防细菌耐药，fT>MIC需要达到90%-100%。

临床研究结果证明，初始经验性抗生素治疗不当或不足是影响严重感染治疗效果和预后的独立危险因素。 重症患者抗生素治疗效果低于预期的重要原因至少包括以下两个因素：（1）重症患者药物代谢的病理生理状态发生变化，如毛细血管渗漏导致药物分布容积增加. 以及脓毒症高排泄、低梗阻的血流动力学特点，肾血流量增加导致水溶性药物高排泄，常降低药物的有效血药浓度； (2)ICU感染病原菌耐药性增加，MIC升高。 以上因素导致药物fT>MIC降低，影响抗生素疗效。 近年来PK/PD指导的时间依赖性抗菌药物治疗方案的优化证实，延长输注时间或持续输注的给药方式可维持良好的稳态血药浓度，延长fT>MIC，提高临床疗效好，并可减少抗生素用量。

PK/PD指导的抗菌药物治疗存在的主要问题是：（1）缺乏有说服力的大样本临床研究结果； (2) 尚未确定哪个亚组（如脓毒症严重程度、病原体耐药模式、免疫能力）可以从该策略中受益； (3)延长输注法是否适用于所有种类的β-内酰胺类抗生素尚不明确。

本研究采用多中心、开放性、整群随机化的方法分组，通过多中心研究消除了单病房治疗环境等因素造成的偏倚；通过统一培训实现给药方式的标准化，消除研究人员在治疗操作和观察中的人为偏见。 同时，区域随机化的方法设置了某个研究中心在某个研究阶段的给药方式待定，消除了研究者需要同时面对多个给药方案时的操作误差和观察偏差. 可以大大降低研究成本和人为偏差，更可靠地获得PK/PD指导的抗生素治疗对患者预后的影响和整个病区细菌耐药性的影响。