Langvarig intravenøs infusion af β-lactam antibiotika hos tidlige septiske patienter (PROBES)

Sepsis og septisk shock kan føre til høj morbiditet og dødelighed. Dødeligheden af ​​sepsis er relateret til uhensigtsmæssig antibiotikabehandlingsstrategi. På grund af de patofysiologiske karakteristika hos patienter med sepsis har antibiotikas farmakokinetik ændret sig, og antibiotikabehandlingsstrategier, der anvendes til generelle milde og alvorlige infektioner, er muligvis ikke egnede til disse patienter. De relevante internationale retningslinjer anbefaler, at antibiotikabehandling til patienter med sepsis skal baseres på farmakokinetiske/farmakodynamiske principper, men denne anbefaling er baseret på klinisk evidens på lavt niveau.

β-lactam-antibiotika, herunder penicilliner, cephalosporiner, carbapenemer og så videre, er de mest udbredte antibakterielle lægemidler i klinisk praksis. Den bedste forudsigende parameter for disse antibiotiske bakteriedræbende aktivitet er den tid, hvor den frie lægemiddelkoncentration overstiger den mikrobielle målværdi (fT >MIC). Ifølge Monte Carlo tilgang og kliniske undersøgelser, som en PK/PD målværdi, kan en effektiv bakteriedræbende effekt opnås, hvis fT>MIC når mere end 40%; fT>MIC når mere end 60%-70% kan opnå den maksimale bakteriedræbende effekt, som kan bruges til behandling af alvorlige tilfælde. For alvorlig infektion og forebyggelse af bakteriel resistens skal fT>MIC nå 90%-100%.

Resultaterne af kliniske undersøgelser har vist, at ukorrekt eller utilstrækkelig initial empirisk antibiotikabehandling er en uafhængig risikofaktor, der påvirker den terapeutiske effektivitet og prognose for alvorlige infektioner. Vigtige årsager til den lavere end forventet antibiotikabehandlingseffekt hos alvorligt syge patienter omfatter mindst følgende to faktorer: (1) Ændringer i den patofysiologiske tilstand af alvorligt syge patienter på lægemiddelmetabolisme, såsom kapillærlækage, der fører til øget lægemiddeldistributionsvolumen . Ud over sepsis' høje udskillelse og lave obstruktionshæmodynamiske karakteristika fører øget renal blodgennemstrømning til høj udskillelse af vandopløselige lægemidler, hvilket ofte reducerer lægemidlets effektive plasmakoncentration; (2) ICU-infektion af patogene bakterier har øget lægemiddelresistens og øget MIC. Ovenstående faktorer fører til et fald i lægemidlet fT>MIC, hvilket påvirker effektiviteten af ​​antibiotika. I de senere år har optimeringen af ​​PK/PD-guidede tidsafhængige antimikrobielle behandlingsprogrammer bekræftet, at administrationsmetoden til forlængelse af infusionstiden eller kontinuerlig infusion kan opretholde en god steady-state lægemiddelkoncentration i blodet, forlænge fT> MIC og forbedre klinisk helbredende effekt, og kan reducere mængden af ​​antibiotika.

Hovedproblemerne med PK/PD-guidet antimikrobiel terapi er: (1) Mangel på overbevisende kliniske forskningsresultater i store prøver; (2) Det er ikke blevet bekræftet, hvilken undergruppe (såsom sepsis sværhedsgrad, lægemiddelresistente mønstre af patogener, immunkompetence) der kan drages fordel af denne strategi; (3) Det er ikke klart, om metoden med forlænget infusion kan anvendes i alle former for β-lactam-antibiotika.

Denne undersøgelse anvender multicenter, åbenhed, klyngerandomiseringsmetode til gruppering og eliminerer bias forårsaget af faktorer såsom behandlingsmiljøet i en enkelt afdeling gennem multicenterundersøgelsen; gennem Uniform træning realiserer standardiseringen af ​​metoder til lægemiddellevering for at eliminere forskernes menneskelige skævhed i behandlingsoperationer og observationer. Samtidig sætter den regionale randomiseringsmetode lægemiddelleveringsmetoden for et bestemt forskningscenter i en bestemt forskningsfase, der skal bestemmes, hvilket eliminerer den operationelle fejl og observationsbias, når forskeren skal stå over for flere lægemiddelleveringsprogrammer på samme tid . Det kan i høj grad reducere forskningsomkostninger og menneskelig skævhed og mere pålideligt opnå virkningen af ​​PK/PD-guidet antibiotikabehandling på patienternes prognose og virkningen af ​​bakteriel resistens i hele afdelingen.