Przedłużony wlew dożylny antybiotyków β-laktamowych u pacjentów z wczesną sepsą (PROBES)

Sepsa i wstrząs septyczny mogą prowadzić do wysokiej zachorowalności i śmiertelności. Śmiertelność z powodu sepsy jest związana z niewłaściwą strategią antybiotykoterapii. Ze względu na cechy patofizjologiczne pacjentów z sepsą farmakokinetyka antybiotyków uległa zmianie, a strategie antybiotykoterapii stosowane w ogólnych łagodnych i ciężkich zakażeniach mogą nie być odpowiednie dla tych pacjentów. Odpowiednie wytyczne międzynarodowe zalecają, aby antybiotykoterapia pacjentów z sepsą opierała się na zasadach farmakokinetyki/farmakodynamiki, ale zalecenie to opiera się na dowodach klinicznych niskiego poziomu.

Antybiotyki β-laktamowe, w tym penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i inne, są najczęściej stosowanymi lekami przeciwbakteryjnymi w praktyce klinicznej. Najlepszym parametrem predykcyjnym aktywności bakteriobójczej tych antybiotyków jest czas, w którym stężenie wolnego leku przekracza docelową wartość MIC drobnoustroju (fT >MIC). Zgodnie z podejściem Monte Carlo i badaniami klinicznymi jako docelową wartość PK/PD skuteczne działanie bakteriobójcze można osiągnąć, jeśli fT>MIC przekracza 40%; fT>MIC osiąga ponad 60%-70% pozwala osiągnąć maksymalny efekt bakteriobójczy, który może być stosowany w leczeniu ciężkich przypadków. W przypadku ciężkiej infekcji i zapobiegania oporności bakterii, fT>MIC musi osiągnąć 90%-100%.

Wyniki badań klinicznych dowiodły, że niewłaściwa lub nieodpowiednia wstępna empiryczna antybiotykoterapia jest niezależnym czynnikiem ryzyka wpływającym na skuteczność terapeutyczną i rokowanie ciężkich zakażeń. Istotnymi przyczynami słabszego od oczekiwanego efektu antybiotykoterapii u ciężko chorych są co najmniej dwa czynniki: (1) Zmiany w stanie patofizjologicznym ciężko chorych pacjentów dotyczące metabolizmu leków, takie jak przesiąkanie naczyń włosowatych prowadzące do zwiększenia objętości dystrybucji leku . Oprócz cech hemodynamicznych wysokiego wydalania i niskiej niedrożności posocznicy, zwiększony przepływ krwi przez nerki prowadzi do wysokiego wydalania leków rozpuszczalnych w wodzie, co często zmniejsza skuteczne stężenie leku w osoczu; (2) Zakażenie OIOM bakteriami chorobotwórczymi zwiększyło lekooporność i zwiększyło MIC. Powyższe czynniki prowadzą do obniżenia wartości fT>MIC leku, co wpływa na skuteczność antybiotyków. W ostatnich latach optymalizacja programów leczenia przeciwdrobnoustrojowego sterowanych PK/PD, zależnych od czasu, potwierdziła, że ​​metoda podawania polegająca na wydłużeniu czasu infuzji lub ciągłym wlewie może utrzymać dobre stężenie leku we krwi w stanie stacjonarnym, wydłużyć fT>MIC i poprawić kliniczny efekt leczniczy i może zmniejszyć ilość antybiotyków.

Główne problemy związane z terapią przeciwdrobnoustrojową pod kontrolą PK/PD to: (1) brak przekonujących wyników badań klinicznych na dużej próbie; (2) Nie potwierdzono, które podgrupy (takie jak ciężkość posocznicy, lekooporność patogenów, immunokompetencja) mogą odnieść korzyści z tej strategii; (3) Nie jest jasne, czy metoda przedłużonego wlewu może być stosowana we wszystkich rodzajach antybiotyków β-laktamowych.

W tym badaniu przyjęto wieloośrodkową, otwartą metodę randomizacji klastrów do grup i wyeliminowano stronniczość spowodowaną takimi czynnikami, jak środowisko leczenia na jednym oddziale poprzez badanie wieloośrodkowe; poprzez jednolite szkolenie realizuje standaryzację metod dostarczania leków w celu wyeliminowania ludzkich uprzedzeń badaczy w operacjach leczenia i obserwacjach. Jednocześnie metoda regionalnej randomizacji ustala metodę dostarczania leków dla określonego ośrodka badawczego w określonej fazie badań, co eliminuje błąd operacyjny i błąd obserwacji, gdy badacz musi stawić czoła wielu programom dostarczania leków w tym samym czasie . Może znacznie obniżyć koszty badań i wpływ czynników ludzkich, a także bardziej wiarygodnie uzyskać wpływ leczenia antybiotykami pod kontrolą PK/PD na rokowanie pacjentów i wpływ oporności bakterii na cały oddział.