Verlängerte intravenöse Infusion von β-Lactam-Antibiotika bei frühen septischen Patienten (PROBES)

Sepsis und septischer Schock können zu hoher Morbidität und Mortalität führen. Die Sterblichkeit bei Sepsis hängt mit einer unangemessenen antibiotischen Behandlungsstrategie zusammen. Aufgrund der pathophysiologischen Eigenschaften von Patienten mit Sepsis hat sich die Pharmakokinetik von Antibiotika verändert, und Antibiotika-Behandlungsstrategien, die bei allgemeinen leichten und schweren Infektionen angewendet werden, sind für diese Patienten möglicherweise nicht geeignet. Die einschlägigen internationalen Leitlinien empfehlen, dass die antibiotische Behandlung von Patienten mit Sepsis auf pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Prinzipien basieren sollte, aber diese Empfehlung basiert auf geringer klinischer Evidenz.

β-Lactam-Antibiotika, einschließlich Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme usw., sind die am weitesten verbreiteten antibakteriellen Arzneimittel in der klinischen Praxis. Der beste Vorhersageparameter für diese antibiotische bakterizide Aktivität ist die Zeit, während der die Konzentration des freien Arzneimittels den mikrobiellen MHK-Zielwert übersteigt (fT > MHK). Gemäß Monte-Carlo-Ansatz und klinischen Studien kann als PK/PD-Zielwert eine wirksame bakterizide Wirkung erreicht werden, wenn fT>MHK mehr als 40 % erreicht; fT>MIC erreicht mehr als 60% -70% kann die maximale bakterizide Wirkung erzielen, die bei der Behandlung schwerer Fälle eingesetzt werden kann. Für eine schwere Infektion und die Verhinderung einer bakteriellen Resistenz muss fT>MIC 90 % bis 100 % erreichen.

Die Ergebnisse klinischer Studien haben bewiesen, dass eine unsachgemäße oder unzureichende anfängliche antibiotische Behandlung ein unabhängiger Risikofaktor ist, der die therapeutische Wirksamkeit und Prognose schwerer Infektionen beeinflusst. Wichtige Gründe für den geringer als erwarteten antibiotischen Behandlungseffekt bei schwerkranken Patienten sind mindestens die folgenden zwei Faktoren: (1) Veränderungen des pathophysiologischen Zustands schwerkranker Patienten im Hinblick auf den Arzneimittelstoffwechsel, wie z. B. Kapillarlecks, die zu einem erhöhten Arzneimittelverteilungsvolumen führen . Neben der hohen Ausscheidung und den hämodynamischen Eigenschaften der Sepsis mit geringer Obstruktion führt ein erhöhter renaler Blutfluss zu einer hohen Ausscheidung von wasserlöslichen Arzneimitteln, was häufig die wirksame Plasmakonzentration des Arzneimittels verringert; (2) Eine Infektion der Intensivstation mit pathogenen Bakterien hat die Arzneimittelresistenz und die MHK erhöht. Die oben genannten Faktoren führen zu einer Verringerung der Arzneimittel-fT>MIC, was die Wirksamkeit von Antibiotika beeinflusst. In den letzten Jahren hat die Optimierung von PK/PD-geführten zeitabhängigen antimikrobiellen Behandlungsprogrammen bestätigt, dass die Verabreichungsmethode der Verlängerung der Infusionszeit oder der kontinuierlichen Infusion eine gute Steady-State-Blutmedikamentenkonzentration aufrechterhalten, fT> MHK verlängern und verbessern kann klinische heilende Wirkung und kann die Menge an Antibiotika reduzieren.

Die Hauptprobleme bei der PK/PD-gesteuerten antimikrobiellen Therapie sind: (1) Mangel an überzeugenden klinischen Forschungsergebnissen mit großen Stichproben; (2) Es wurde nicht bestätigt, welche Untergruppe (z. B. Sepsis-Schweregrad, arzneimittelresistente Muster von Krankheitserregern, Immunkompetenz) von dieser Strategie profitieren kann; (3) Es ist nicht klar, ob die Methode der verlängerten Infusion bei allen Arten von β-Lactam-Antibiotika angewendet werden kann.

Diese Studie verwendet eine multizentrische, offene Cluster-Randomisierungsmethode für die Gruppe und beseitigt die Verzerrung, die durch Faktoren wie die Behandlungsumgebung in einer einzelnen Station durch die multizentrische Studie verursacht wird; Durch einheitliches Training wird die Standardisierung von Methoden zur Arzneimittelabgabe realisiert, um die menschliche Voreingenommenheit der Forscher bei Behandlungsvorgängen und Beobachtungen zu beseitigen. Gleichzeitig legt die regionale Randomisierungsmethode die Arzneimittelverabreichungsmethode für ein bestimmtes Forschungszentrum in einer bestimmten zu bestimmenden Forschungsphase fest, wodurch Betriebsfehler und Beobachtungsfehler beseitigt werden, wenn der Forscher sich mehreren Arzneimittelverabreichungsprogrammen gleichzeitig stellen muss . Es kann die Forschungskosten und die menschliche Voreingenommenheit erheblich reduzieren und die Auswirkungen einer PK/PD-geführten Antibiotikabehandlung auf die Prognose von Patienten und die Auswirkungen von Bakterienresistenzen auf der gesamten Station zuverlässiger ermitteln.