Långvarig intravenös infusion av β-laktamantibiotika hos patienter med tidiga septiska (PROBES)

Sepsis och septisk chock kan leda till hög sjuklighet och dödlighet. Dödligheten av sepsis är relaterad till olämplig antibiotikabehandlingsstrategi. På grund av de patofysiologiska egenskaperna hos patienter med sepsis har farmakokinetiken för antibiotika förändrats, och antibiotikabehandlingsstrategier som tillämpas på allmänna milda och svåra infektioner kanske inte är lämpliga för dessa patienter. De relevanta internationella riktlinjerna rekommenderar att antibiotikabehandling för patienter med sepsis ska baseras på farmakokinetiska/farmakodynamiska principer, men denna rekommendation är baserad på lågnivå klinisk evidens.

β-laktamantibiotika, inklusive penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer och så vidare, är de mest använda antibakteriella läkemedlen i klinisk praxis. Den bästa prediktiva parametern för den bakteriedödande antibiotikaaktiviteten är den tid under vilken den fria läkemedelskoncentrationen överstiger målmikrobiella MIC-värdet (fT >MIC). Enligt Monte Carlo-metoden och kliniska studier, som ett PK/PD-målvärde, kan en effektiv bakteriedödande effekt uppnås om fT>MIC når mer än 40 %; fT>MIC når mer än 60%-70% kan uppnå den maximala bakteriedödande effekten, som kan användas vid behandling av svåra fall. För allvarlig infektion och förebyggande av bakteriell resistens måste fT>MIC nå 90%-100%.

Resultaten av kliniska studier har visat att felaktig eller otillräcklig initial empirisk antibiotikabehandling är en oberoende riskfaktor som påverkar den terapeutiska effektiviteten och prognosen för allvarliga infektioner. Viktiga orsaker till den lägre än förväntade antibiotikabehandlingseffekten hos svårt sjuka patienter inkluderar åtminstone följande två faktorer: (1) Förändringar i det patofysiologiska tillståndet hos svårt sjuka patienter på läkemedelsmetabolism, såsom kapillärläckage som leder till ökad läkemedelsdistributionsvolym . Förutom den höga utsöndringen och de hemodynamiska egenskaperna hos sepsis med låg obstruktion leder ökat njurblodflöde till hög utsöndring av vattenlösliga läkemedel, vilket ofta minskar den effektiva plasmakoncentrationen av läkemedlet; (2) ICU-infektion av patogena bakterier har ökat läkemedelsresistens och ökat MIC. Ovanstående faktorer leder till minskningen av läkemedlet fT>MIC, vilket påverkar effekten av antibiotika. Under de senaste åren har optimeringen av PK/PD-styrda tidsberoende antimikrobiella behandlingsprogram bekräftat att administreringsmetoden för att förlänga infusionstiden eller kontinuerlig infusion kan upprätthålla en god steady-state läkemedelskoncentration i blodet, förlänga fT> MIC och förbättra klinisk botande effekt, och kan minska mängden antibiotika.

De huvudsakliga problemen med PK/PD-vägledd antimikrobiell terapi är: (1) Brist på övertygande kliniska forskningsresultat i stort urval; (2) Det har inte bekräftats vilken undergrupp (såsom allvarlighetsgraden av sepsis, läkemedelsresistenta mönster av patogener, immunkompetens) som kan dra nytta av denna strategi; (3) Det är inte klart om metoden för förlängd infusion kan användas i alla typer av β-laktamantibiotika.

Denna studie använder multicenter, öppenhet, klusterrandomiseringsmetod för att gruppera, och eliminerar bias som orsakas av faktorer som behandlingsmiljön på en enda avdelning genom multicenterstudien; genom Uniform utbildning realiserar standardiseringen av läkemedelstillförselmetoder för att eliminera forskarnas mänskliga fördomar i behandlingsoperationer och observationer. Samtidigt ställer den regionala randomiseringsmetoden in läkemedelsleveransmetoden för ett visst forskningscenter i en viss forskningsfas som ska bestämmas, vilket eliminerar det operativa felet och observationsbias när forskaren behöver möta flera läkemedelstillförselprogram samtidigt . Det kan avsevärt minska forskningskostnaderna och mänsklig fördom, och på ett mer tillförlitligt sätt få effekten av PK/PD-vägledd antibiotikabehandling på patienters prognos och påverkan av bakteriell resistens på hela avdelningen.