Infusión intravenosa prolongada de antibióticos β-lactámicos en pacientes sépticos tempranos (PROBES)

La sepsis y el shock séptico pueden conducir a una alta morbilidad y mortalidad. La mortalidad de la sepsis está relacionada con una estrategia de tratamiento antibiótico inadecuada. Debido a las características fisiopatológicas de los pacientes con sepsis, la farmacocinética de los antibióticos ha cambiado y las estrategias de tratamiento antibiótico aplicadas a infecciones generales leves y graves pueden no ser adecuadas para esos pacientes. Las guías internacionales relevantes recomiendan que el tratamiento antibiótico para pacientes con sepsis se base en principios farmacocinéticos/farmacodinámicos, pero esta recomendación se basa en evidencia clínica de bajo nivel.

Los antibióticos β-lactámicos, incluidas las penicilinas, las cefalosporinas, los carbapenémicos, etc., son los fármacos antibacterianos más utilizados en la práctica clínica. El mejor parámetro predictivo de la actividad bactericida de estos antibióticos es el tiempo durante el cual la concentración de fármaco libre supera el valor de la CMI microbiana objetivo (fT > CMI). De acuerdo con el enfoque de Monte Carlo y los estudios clínicos, como valor objetivo de PK/PD, se puede lograr un efecto bactericida efectivo si fT>MIC alcanza más del 40%; fT>MIC alcanza más del 60%-70% puede lograr el máximo efecto bactericida, que puede usarse en el tratamiento de casos severos. Para la infección grave y la prevención de la resistencia bacteriana, fT>MIC debe alcanzar el 90 %-100 %.

Los resultados de los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento antibiótico empírico inicial inadecuado o inadecuado es un factor de riesgo independiente que afecta la eficacia terapéutica y el pronóstico de las infecciones graves. Las razones importantes para el efecto del tratamiento con antibióticos inferior al esperado en pacientes gravemente enfermos incluyen al menos los dos factores siguientes: (1) Cambios en el estado fisiopatológico de los pacientes gravemente enfermos en el metabolismo del fármaco, como la fuga capilar que conduce a un mayor volumen de distribución del fármaco. . Además de las características hemodinámicas de alta excreción y baja obstrucción de la sepsis, el aumento del flujo sanguíneo renal conduce a una alta excreción de fármacos solubles en agua, lo que a menudo reduce la concentración plasmática efectiva del fármaco; (2) La infección de bacterias patógenas en la UCI ha aumentado la resistencia a los medicamentos y ha aumentado la CIM. Los factores anteriores conducen a la disminución de fT>MIC del fármaco, lo que afecta la eficacia de los antibióticos. En los últimos años, la optimización de los programas de tratamiento antimicrobiano dependiente del tiempo guiado por PK/PD ha confirmado que el método de administración de prolongación del tiempo de infusión o infusión continua puede mantener una buena concentración de fármaco en sangre en estado estacionario, prolongar fT> MIC y mejorar efecto curativo clínico, y puede reducir la cantidad de antibióticos.

Los principales problemas con la terapia antimicrobiana guiada por PK/PD son: (1) Falta de resultados convincentes de investigación clínica de muestra grande; (2) No se ha confirmado qué subgrupo (como la gravedad de la sepsis, los patrones de patógenos resistentes a los medicamentos, la inmunocompetencia) puede beneficiarse de esta estrategia; (3) No está claro si el método de infusión prolongada se puede aplicar en todo tipo de antibióticos β-lactámicos.

Este estudio adopta un método multicéntrico, abierto, de aleatorización por conglomerados para agrupar y elimina el sesgo causado por factores como el entorno de tratamiento en una sola sala a través del estudio multicéntrico; a través de la capacitación uniforme se da cuenta de la estandarización de los métodos de administración de medicamentos para eliminar el sesgo humano de los investigadores en las operaciones de tratamiento y las observaciones. Al mismo tiempo, el método de aleatorización regional establece el método de administración de medicamentos para un determinado centro de investigación en una determinada fase de investigación a determinar, lo que elimina el error operativo y el sesgo de observación cuando el investigador necesita enfrentar múltiples programas de administración de medicamentos al mismo tiempo. . Puede reducir en gran medida los costos de investigación y el sesgo humano, y obtener de manera más confiable el impacto del tratamiento con antibióticos guiado por PK/PD en el pronóstico de los pacientes y el impacto de la resistencia bacteriana en toda la sala.