Длительная внутривенная инфузия β-лактамных антибиотиков у пациентов с ранним сепсисом (PROBES)

Сепсис и септический шок могут привести к высокой заболеваемости и смертности. Смертность от сепсиса связана с неправильной стратегией лечения антибиотиками. Из-за патофизиологических особенностей пациентов с сепсисом фармакокинетика антибиотиков изменилась, и стратегии лечения антибиотиками, применяемые при общих легких и тяжелых инфекциях, могут не подходить для этих пациентов. Соответствующие международные руководства рекомендуют, чтобы лечение антибиотиками пациентов с сепсисом основывалось на фармакокинетических/фармакодинамических принципах, но эта рекомендация основана на клинических данных низкого уровня.

β-лактамные антибиотики, в том числе пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и др., являются наиболее широко применяемыми в клинической практике антибактериальными препаратами. Наилучшим прогностическим параметром бактерицидной активности этих антибиотиков является время, в течение которого концентрация свободного лекарственного средства превышает целевое микробное значение MIC (fT > MIC). Согласно методу Монте-Карло и клиническим исследованиям, в качестве целевого значения ФК/ФД эффективный бактерицидный эффект может быть достигнут, если fT>MIC достигает более 40%; fT>MIC достигает более 60%-70%, что позволяет добиться максимального бактерицидного эффекта, что может быть использовано при лечении тяжелых случаев. Для тяжелой инфекции и предотвращения бактериальной резистентности fT>MIC должен достигать 90-100%.

Результаты клинических исследований доказали, что неправильная или неадекватная начальная эмпирическая антибактериальная терапия является независимым фактором риска, влияющим на терапевтическую эффективность и прогноз тяжелых инфекций. Важные причины более низкого, чем ожидалось, эффекта лечения антибиотиками у тяжелобольных пациентов включают как минимум два следующих фактора: (1) Изменения патофизиологического состояния тяжелобольных пациентов в отношении метаболизма лекарств, такие как капиллярная утечка, приводящая к увеличению объема распределения лекарства. . Наряду с высокой экскрецией и низкими гемодинамическими характеристиками обструкции при сепсисе усиление почечного кровотока приводит к высокой экскреции водорастворимых препаратов, что часто снижает эффективную концентрацию препарата в плазме крови; (2) Инфекция патогенных бактерий в отделении интенсивной терапии имеет повышенную лекарственную устойчивость и повышенный МПК. Вышеперечисленные факторы приводят к снижению fT>МПК препарата, что сказывается на эффективности антибиотиков. В последние годы оптимизация зависимых от времени программ противомикробной терапии под контролем ФК/ФД подтвердила, что метод введения, заключающийся в продлении времени инфузии или непрерывной инфузии, может поддерживать хорошую равновесную концентрацию препарата в крови, продлевать fT > MIC и улучшать клинический лечебный эффект и может уменьшить количество антибиотиков.

Основными проблемами антимикробной терапии под контролем ФК/ФД являются: (1) отсутствие убедительных результатов клинических исследований большой выборки; (2) не было подтверждено, какая подгруппа (например, тяжесть сепсиса, лекарственно-устойчивые типы патогенов, иммунокомпетентность) может получить пользу от этой стратегии; (3) Неясно, можно ли применять метод длительной инфузии ко всем видам β-лактамных антибиотиков.

Это исследование использует многоцентровый, открытый, кластерный метод рандомизации для группировки и устраняет систематическую ошибку, вызванную такими факторами, как условия лечения в одном отделении, посредством многоцентрового исследования; Благодаря единообразному обучению реализуется стандартизация методов доставки лекарств, чтобы исключить предвзятость исследователей в лечебных операциях и наблюдениях. В то же время метод региональной рандомизации устанавливает метод доставки лекарств для определенного исследовательского центра на определенном этапе исследования, который необходимо определить, что исключает операционную ошибку и погрешность наблюдения, когда исследователю необходимо столкнуться с несколькими программами доставки лекарств одновременно. . Это может значительно снизить затраты на исследования и предвзятость, связанную с человеческим фактором, а также более надежно определить влияние лечения антибиотиками под контролем ФК/ФД на прогноз пациентов и влияние бактериальной резистентности во всем отделении.