Langdurige intraveneuze infusie van β-lactam-antibiotica bij vroege septische patiënten (PROBES)

Sepsis en septische shock kunnen leiden tot hoge morbiditeit en mortaliteit. De mortaliteit van sepsis houdt verband met een ongepaste antibiotische behandelingsstrategie. Vanwege de pathofysiologische kenmerken van patiënten met sepsis is de farmacokinetiek van antibiotica veranderd, en antibiotische behandelingsstrategieën die worden toegepast op algemene milde en ernstige infecties zijn mogelijk niet geschikt voor die patiënten. De relevante internationale richtlijnen bevelen aan dat de behandeling met antibiotica voor patiënten met sepsis gebaseerd moet zijn op farmacokinetische/farmacodynamische principes, maar deze aanbeveling is gebaseerd op klinisch bewijs van laag niveau.

β-lactam-antibiotica, waaronder penicillines, cefalosporines, carbapenems enzovoort, zijn de meest gebruikte antibacteriële geneesmiddelen in de klinische praktijk. De beste voorspellende parameter van die antibiotische bacteriedodende activiteit is de tijd gedurende welke de vrije geneesmiddelconcentratie de beoogde microbiële MIC-waarde (fT>MIC) overschrijdt. Volgens de Monte Carlo-benadering en klinische studies kan als PK/PD-streefwaarde een effectief bacteriedodend effect worden bereikt als fT>MIC meer dan 40% bereikt; fT>MIC bereikt meer dan 60% -70% kan het maximale bacteriedodende effect bereiken, dat kan worden gebruikt bij de behandeling van ernstige gevallen. Voor ernstige infectie en preventie van bacteriële resistentie moet fT>MIC 90%-100% bereiken.

De resultaten van klinische onderzoeken hebben aangetoond dat onjuiste of ontoereikende initiële empirische antibioticabehandeling een onafhankelijke risicofactor is die de therapeutische effectiviteit en prognose van ernstige infecties beïnvloedt. Belangrijke redenen voor het lager dan verwachte antibiotische behandelingseffect bij ernstig zieke patiënten zijn ten minste de volgende twee factoren: (1) Veranderingen in de pathofysiologische toestand van ernstig zieke patiënten op het geneesmiddelmetabolisme, zoals capillaire lekkage die leidt tot een groter geneesmiddeldistributievolume . Naast de hoge uitscheiding en lage hemodynamische kenmerken van sepsis, leidt een verhoogde renale bloedstroom tot een hoge uitscheiding van in water oplosbare geneesmiddelen, wat vaak de effectieve plasmaconcentratie van het geneesmiddel vermindert; (2) ICU-infectie van pathogene bacteriën heeft een verhoogde resistentie tegen geneesmiddelen en een verhoogde MIC tot gevolg. Bovenstaande factoren leiden tot de afname van fT>MIC van het geneesmiddel, wat de werkzaamheid van antibiotica beïnvloedt. In de afgelopen jaren heeft de optimalisatie van PK/PD-geleide tijdsafhankelijke antimicrobiële behandelingsprogramma's bevestigd dat de toedieningsmethode van verlenging van de infusietijd of continue infusie een goede steady-state concentratie van het geneesmiddel in het bloed kan handhaven, fT>MIC kan verlengen en de klinisch genezend effect, en kan de hoeveelheid antibiotica verminderen.

De belangrijkste problemen met PK/PD-geleide antimicrobiële therapie zijn: (1) Gebrek aan overtuigende resultaten van klinisch onderzoek op grote schaal; (2) Het is niet bevestigd welke subgroep (zoals de ernst van sepsis, geneesmiddelresistente patronen van pathogenen, immunocompetentie) baat kan hebben bij deze strategie; (3) Het is niet duidelijk of de methode van verlengde infusie kan worden toegepast bij alle soorten β-lactam-antibiotica.

Deze studie maakt gebruik van multi-center, openheid, cluster randomisatie methode om te groeperen, en elimineert de vertekening veroorzaakt door factoren zoals de behandelingsomgeving in een enkele afdeling via de multi-center studie; door uniforme training wordt de standaardisatie van methoden voor medicijnafgifte gerealiseerd om de menselijke vooringenomenheid van onderzoekers bij behandelingsoperaties en observaties te elimineren. Tegelijkertijd bepaalt de regionale randomisatiemethode de medicijnafgiftemethode voor een bepaald onderzoekscentrum in een bepaalde onderzoeksfase die moet worden bepaald, waardoor de operationele fout en observatiebias worden geëlimineerd wanneer de onderzoeker tegelijkertijd met meerdere medicijnafgifteprogramma's moet worden geconfronteerd. . Het kan de onderzoekskosten en menselijke vooringenomenheid aanzienlijk verminderen, en op een betrouwbaardere manier de impact van PK/PD-geleide antibioticabehandeling op de prognose van patiënten en de impact van bacteriële resistentie in de hele afdeling bepalen.