Infusione endovenosa prolungata di antibiotici β-lattamici in pazienti settici precoci (PROBES)

La sepsi e lo shock settico possono portare a morbilità e mortalità elevate. La mortalità della sepsi è correlata a una strategia di trattamento antibiotico inappropriata. A causa delle caratteristiche fisiopatologiche dei pazienti con sepsi, la farmacocinetica degli antibiotici è cambiata e le strategie di trattamento antibiotico applicate alle infezioni generali lievi e gravi potrebbero non essere adatte a quei pazienti. Le linee guida internazionali pertinenti raccomandano che il trattamento antibiotico per i pazienti con sepsi dovrebbe basarsi su principi farmacocinetici/farmacodinamici, ma questa raccomandazione si basa su prove cliniche di basso livello.

Gli antibiotici β-lattamici, tra cui penicilline, cefalosporine, carbapenemi e così via, sono i farmaci antibatterici più utilizzati nella pratica clinica. Il miglior parametro predittivo dell'attività battericida dell'antibiotico è il tempo durante il quale la concentrazione del farmaco libero supera il valore della MIC microbica target (fT >MIC). Secondo l'approccio Monte Carlo e gli studi clinici, come valore target PK/PD, è possibile ottenere un efficace effetto battericida se fT>MIC raggiunge più del 40%; fT>MIC raggiunge più del 60% -70% può ottenere il massimo effetto battericida, che può essere utilizzato nel trattamento di casi gravi. Per le infezioni gravi e la prevenzione della resistenza batterica, fT>MIC deve raggiungere il 90%-100%.

I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che il trattamento antibiotico empirico iniziale improprio o inadeguato è un fattore di rischio indipendente che influenza l'efficacia terapeutica e la prognosi delle infezioni gravi. Motivi importanti per l'effetto del trattamento antibiotico inferiore al previsto nei pazienti gravemente malati includono almeno i seguenti due fattori: (1) Cambiamenti nello stato patofisiologico dei pazienti gravemente malati sul metabolismo del farmaco, come la fuoriuscita capillare che porta ad un aumento del volume di distribuzione del farmaco . Oltre alle caratteristiche emodinamiche di elevata escrezione e bassa ostruzione della sepsi, l'aumento del flusso sanguigno renale porta a un'elevata escrezione di farmaci idrosolubili, che spesso riduce la concentrazione plasmatica effettiva del farmaco; (2) L'infezione in terapia intensiva di batteri patogeni ha aumentato la resistenza ai farmaci e aumentato la MIC. I suddetti fattori portano alla diminuzione del farmaco fT>MIC, che influisce sull'efficacia degli antibiotici. Negli ultimi anni, l'ottimizzazione dei programmi di trattamento antimicrobico dipendente dal tempo guidati da PK/PD ha confermato che il metodo di somministrazione per prolungare il tempo di infusione o l'infusione continua può mantenere una buona concentrazione di farmaco nel sangue allo stato stazionario, prolungare fT> MIC e migliorare effetto curativo clinico e può ridurre la quantità di antibiotici.

I problemi principali con la terapia antimicrobica PK/PD-guidata sono: (1) Mancanza di risultati convincenti della ricerca clinica su un campione ampio; (2) Non è stato confermato quale sottogruppo (come la gravità della sepsi, i modelli di agenti patogeni resistenti ai farmaci, l'immunocompetenza) possa beneficiare di questa strategia; (3) Non è chiaro se il metodo dell'infusione prolungata possa essere applicato a tutti i tipi di antibiotici beta-lattamici.

Questo studio adotta il metodo multicentrico, aperto, di randomizzazione a grappolo per raggruppare ed elimina il pregiudizio causato da fattori come l'ambiente di trattamento in un singolo reparto attraverso lo studio multicentrico; attraverso la formazione uniforme realizza la standardizzazione dei metodi di somministrazione dei farmaci per eliminare i pregiudizi umani dei ricercatori nelle operazioni di trattamento e nelle osservazioni. Allo stesso tempo, il metodo di randomizzazione regionale imposta il metodo di somministrazione del farmaco per un determinato centro di ricerca in una determinata fase di ricerca da determinare, eliminando l'errore operativo e il bias di osservazione quando il ricercatore deve affrontare più programmi di somministrazione di farmaci contemporaneamente . Può ridurre notevolmente i costi di ricerca e i pregiudizi umani e ottenere in modo più affidabile l'impatto del trattamento antibiotico PK/PD-guidato sulla prognosi dei pazienti e l'impatto della resistenza batterica nell'intero reparto.