Infusão intravenosa prolongada de antibióticos β-lactâmicos em pacientes sépticos precoces (PROBES)

Sepse e choque séptico podem levar a alta morbidade e mortalidade. A mortalidade da sepse está relacionada à estratégia inadequada de tratamento com antibióticos. Devido às características fisiopatológicas dos pacientes com sepse, a farmacocinética dos antibióticos mudou e as estratégias de tratamento com antibióticos aplicadas a infecções gerais leves e graves podem não ser adequadas para esses pacientes. As diretrizes internacionais relevantes recomendam que o tratamento com antibióticos para pacientes com sepse deve ser baseado em princípios farmacocinéticos/farmacodinâmicos, mas essa recomendação é baseada em evidências clínicas de baixo nível.

Os antibióticos β-lactâmicos, incluindo penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e outros, são os antibacterianos mais amplamente utilizados na prática clínica. O melhor parâmetro preditivo da atividade bactericida desses antibióticos é o tempo durante o qual a concentração de fármaco livre excede o valor MIC microbiano alvo (fT > MIC). De acordo com a abordagem de Monte Carlo e estudos clínicos, como valor-alvo PK/PD, um efeito bactericida efetivo pode ser alcançado se fT>MIC atingir mais de 40%; fT>MIC atinge mais de 60%-70% pode atingir o efeito bactericida máximo, que pode ser usado no tratamento de casos graves. Para infecção grave e prevenção de resistência bacteriana, fT>MIC precisa atingir 90%-100%.

Os resultados de estudos clínicos provaram que o tratamento antibiótico empírico inicial impróprio ou inadequado é um fator de risco independente que afeta a eficácia terapêutica e o prognóstico de infecções graves. Razões importantes para o efeito do tratamento com antibióticos abaixo do esperado em pacientes gravemente doentes incluem pelo menos os dois fatores a seguir: (1) Alterações no estado fisiopatológico de pacientes gravemente doentes no metabolismo da droga, como vazamento capilar levando ao aumento do volume de distribuição da droga . Além das características hemodinâmicas de alta excreção e baixa obstrução da sepse, o aumento do fluxo sanguíneo renal leva à alta excreção de drogas hidrossolúveis, o que frequentemente reduz a concentração plasmática efetiva da droga; (2) A infecção de bactérias patogênicas na UTI aumentou a resistência aos medicamentos e aumentou a CIM. Os fatores acima levam à diminuição da droga fT>MIC, o que afeta a eficácia dos antibióticos. Nos últimos anos, a otimização dos programas de tratamento antimicrobiano dependente do tempo guiados por PK/PD confirmou que o método de administração de prolongar o tempo de infusão ou infusão contínua pode manter uma boa concentração de fármaco no sangue em estado estacionário, prolongar fT> MIC e melhorar efeito curativo clínico, e pode reduzir a quantidade de antibióticos.

Os principais problemas com a terapia antimicrobiana guiada por PK/PD são: (1) Falta de resultados convincentes de pesquisas clínicas com grandes amostras; (2) Não foi confirmado qual subgrupo (como a gravidade da sepse, padrões de patógenos resistentes a medicamentos, imunocompetência) pode ser beneficiado com essa estratégia; (3) Não está claro se o método de infusão prolongada pode ser aplicado em todos os tipos de antibióticos β-lactâmicos.

Este estudo adota o método multicêntrico, aberto, de randomização por cluster para agrupar e elimina o viés causado por fatores como o ambiente de tratamento em uma única enfermaria por meio do estudo multicêntrico; por meio do treinamento uniforme, realiza a padronização dos métodos de administração de medicamentos para eliminar o viés humano dos pesquisadores nas operações e observações de tratamento. Ao mesmo tempo, o método de randomização regional define o método de entrega de medicamentos para um determinado centro de pesquisa em uma determinada fase de pesquisa a ser determinada, o que elimina o erro operacional e o viés de observação quando o pesquisador precisa enfrentar vários programas de entrega de medicamentos ao mesmo tempo . Ele pode reduzir muito os custos de pesquisa e o viés humano e obter de forma mais confiável o impacto do tratamento antibiótico guiado por PK/PD no prognóstico dos pacientes e o impacto da resistência bacteriana em toda a enfermaria.