唑来膦酸对早期髋部骨折患者——安全有效吗？ (ZEBRA)

髋部骨折患者发生髋部或其他骨质疏松性骨折复发的风险最高。 我们有很容易获得的有效预防骨折的药物，但很少有患者接受它们。 因此，我们需要创建简单的系统，以确保这些新骨折风险最高的虚弱患者及早得到适当的治疗，并且应避免任何延误治疗。 由于 Horizo​​n 复发性骨折试验的结果，唑来膦酸盐是最有效的双膦酸盐和髋部骨折患者的首选药物。 它每年静脉输注一次。 然而，尚未确定髋部骨折后开始唑来膦酸盐治疗的适当时间。 挪威 Aclasta（唑来膦酸盐）的产品特性摘要 (SmPC) 指出，Aclasta 不应在髋部骨折后的前 2 周内给药，但挪威多年来一直在给髋部骨折患者服用唑来膦酸盐在他们住院治疗骨折期间。 在患者因骨折仍在医院时给予唑来膦酸盐具有后勤和实践上的优势。 然而，有人质疑在术后前 2 周内给予唑来膦酸盐是否真的能预防骨折。 Eriksen 及其同事在 2009 年进行的 Horizo​​n 复发性骨折试验的事后分析结果表明，在髋部骨折手术后 2 周内给予唑来膦酸盐可能对骨折的预防效果稍差。 该分析的结果可能是由于研究对象的数量少以及研究人群的脆弱性导致了很大的差异。 另一方面，在 2 周内组中缺乏效果可能是由于唑来膦酸盐对骨矿物质的亲和力以及骨骼修复过程中唑来膦酸盐在骨折愈伤组织中的积累，而较少被纳入骨骼的其余部分。

为了阐明唑来膦酸对髋部骨折患者的最佳给药时机，我们想比较在髋部骨折手术后早期（5 天内）给予唑来膦酸盐，而患者仍在医院，是否与髋部骨折术后晚期（3 个月）给予唑来膦酸盐一样好骨折手术。

为了验证我们的假设，我们设计了一项非劣效性随机试验，使用 I 型前胶原 (P1NP) 的骨转换标记物 N 末端前肽作为主要终点。 近年来，PINP 被广泛用作跟踪抗再吸收治疗效果的标志物，因为它比其他研究充分的骨标志物更稳健； I 型胶原的交联 C 端肽 (CTX)。 P1NP 和 CTX 被国际骨质疏松症基金会 (IOF) 推荐为骨转换的参考标志物。 抗再吸收剂如双膦酸盐通过减少骨吸收（氨基双膦酸盐杀死破骨细胞）影响骨重塑，从而也减少骨形成。 这会影响骨转换标志物：P1NP 和 CTX 的值均以反映骨抑制水平的一致方式下降，并已显示与骨矿物质密度水平和随后的骨折风险相关。 因此，P1NP 和 CTX 非常适合监测抗吸收治疗的效果，因为它们反映了整个骨骼中的骨转换状态。 人们可能认为，如果骨折后早期给予的唑来膦酸盐在骨折骨痂中积累，而在整个骨骼中的结合太少，结果将只是局部骨吸收减少（仅在骨折骨痂中）。 这与整个骨骼骨吸收减少的程度不同，由骨转换标志物 P1NP 和 CTX 反映，这些标志物的下降将小于我们在骨折愈合后给予唑来膦酸盐（6 年后） -12 周）。

符合研究要求并获得知情同意的符合条件的患者将根据手术类型（关节置换术与内固定术）和在随机化之前住院进行分层 1：1 早期唑来膦酸盐（ZOLearly：髋部骨折手术后 5 天内给予唑来膦酸盐）或唑来膦酸盐晚期（ZOLlate：髋部骨折手术后 3 个月给予唑来膦酸盐）。 患者将在骨折后 3 个月以及唑来膦酸盐治疗后 6 个月和 12 个月时进行为期 15 个月的随访研究。 该研究在前 3 个月是双盲的，以便能够测试“软”次要终点；谵妄和康复。 将招募大约 300 名患者。 预计招聘时间为2年。