Pazienti con zoledronato da precoce a frattura dell'anca: sicuro ed efficace? (ZEBRA)

I pazienti con fratture dell'anca hanno il più alto rischio di recidive dell'anca o di altre fratture osteoporotiche. Disponiamo di efficaci farmaci per la prevenzione delle fratture facilmente disponibili, ma pochi pazienti li ricevono. Abbiamo quindi bisogno di creare sistemi semplici per garantire che a questi pazienti fragili con il più alto rischio di una nuova frattura venga offerto un trattamento adeguato in anticipo e qualsiasi ritardo nel trattamento dovrebbe essere evitato. Lo zoledronato è il bifosfonato più efficiente e il farmaco di scelta per i pazienti con frattura dell'anca grazie ai risultati dello studio sulle fratture ricorrenti Horizon. Viene somministrato per infusione endovenosa una volta all'anno. Tuttavia, non è stato ancora stabilito il momento appropriato per iniziare il trattamento con zoledronato dopo una frattura dell'anca. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per Aclasta (zoledronato) in Norvegia afferma che Aclasta non deve essere somministrato entro le prime 2 settimane dopo la frattura dell'anca, tuttavia da anni in Norvegia esiste una prassi per somministrare zoledronato ai pazienti con frattura dell'anca durante la loro permanenza in ospedale per il trattamento delle fratture. Ci sono vantaggi logistici e pratici nel somministrare lo zoledronato mentre la paziente è ancora in ospedale per la sua frattura. Tuttavia, è stato messo in dubbio se l'effetto dello zoledronato somministrato entro le prime 2 settimane dopo l'intervento sia davvero di prevenzione delle fratture. I risultati dell'analisi post hoc dello studio sulle fratture ricorrenti Horizon di Eriksen e collaboratori nel 2009, hanno suggerito che la somministrazione di zoledronato entro 2 settimane dopo l'intervento chirurgico per la frattura dell'anca può essere un po' meno efficace nel prevenire le fratture. I risultati di questa analisi possono essere dovuti al basso numero di soggetti di studio e alla fragilità della popolazione dello studio che causa le grandi variazioni. D'altra parte, la mancanza di effetto nel gruppo entro 2 settimane può essere dovuta all'affinità dello zoledronato con il minerale osseo e all'accumulo di zoledronato nel callo della frattura durante la riparazione ossea con una minore incorporazione nel resto dello scheletro.

Per chiarire la tempistica ottimale dello zoledronato nei pazienti con frattura dell'anca, abbiamo voluto confrontare se lo zoledronato somministrato precocemente (entro 5 giorni) dopo l'intervento chirurgico per la frattura dell'anca, mentre i pazienti sono ancora in ospedale, è buono quanto lo zoledronato somministrato tardi (3 mesi) dopo l'intervento chirurgico per la frattura dell'anca chirurgia della frattura.

Per testare la nostra ipotesi abbiamo progettato uno studio randomizzato di non inferiorità utilizzando il propeptide N-terminale marcatore del turnover osseo del procollagene di tipo I (P1NP) come endpoint primario. Negli ultimi anni il PINP è stato ampiamente utilizzato come marcatore per seguire l'effetto della terapia anti-riassorbimento in quanto è più robusto dell'altro marcatore osseo ben studiato; C-telopeptide reticolato del collagene di tipo I (CTX). P1NP e CTX sono raccomandati come marcatori di riferimento per il turnover osseo dall'International Osteoporosis Foundation (IOF). Gli agenti anti-riassorbimento come i bifosfonati influenzano il rimodellamento osseo diminuendo il riassorbimento osseo (gli amino-bifosfonati uccidono gli osteoclasti) e quindi anche riducendo la formazione ossea. Ciò influisce sui marker di turnover osseo: sia P1NP che CTX diminuiscono di valore in modo coerente riflettendo il livello di soppressione ossea e hanno dimostrato di essere correlati al livello di densità minerale ossea e al conseguente rischio di frattura. P1NP e CTX sono quindi adatti per monitorare l'effetto della terapia anti-riassorbimento in quanto riflettono lo stato del ricambio osseo nell'intero scheletro. È probabile che se lo zoledronato somministrato subito dopo la frattura si accumula nel callo della frattura e ne viene incorporato troppo poco nell'intero scheletro, il risultato sarà solo una diminuzione locale del riassorbimento osseo (solo nel callo della frattura). Ciò non sarà riflesso nella stessa misura di una diminuzione del riassorbimento osseo dall'intero scheletro dai marcatori di turnover osseo P1NP e CTX e la caduta di questi marcatori sarà inferiore rispetto a quando si somministra zoledronato dopo che la frattura è guarita (dopo 6 -12 settimane).

I pazienti eleggibili che soddisfano i requisiti dello studio e con un consenso informato saranno stratificati in base al tipo di operazione (artroplastica contro fissazione interna) e all'ospedale prima della randomizzazione 1:1 a uno zoledronato precoce (ZOLearly: zoledronato somministrato entro 5 giorni dopo l'intervento chirurgico per frattura dell'anca) o zoledronato in ritardo (ZOLlate: zoledronato somministrato 3 mesi dopo l'intervento chirurgico per frattura dell'anca). I pazienti saranno seguiti per 15 mesi con visite di studio a 3 mesi dopo la frattura ea 6 e 12 mesi dopo il trattamento con zoledronato. Lo studio è in doppio cieco i primi 3 mesi per poter testare gli endpoint secondari "soft"; Delirio e riabilitazione. Saranno reclutati circa 300 pazienti. Il tempo stimato per l'assunzione è di 2 anni.