Zoledronato Precoce para Pacientes com Fratura de Quadril - Seguro e Eficaz? (ZEBRA)

Pacientes com fratura de quadril têm o maior risco de fraturas recorrentes de quadril ou outras fraturas osteoporóticas. Temos medicamentos eficientes para prevenção de fraturas facilmente disponíveis, mas poucos pacientes os recebem. Portanto, precisamos criar sistemas simples para garantir que esses pacientes frágeis com maior risco de uma nova fratura recebam tratamento adequado precocemente e qualquer atraso no tratamento seja evitado. O zoledronato é o bisfosfonato mais eficiente e a droga de escolha para pacientes com fratura de quadril devido aos resultados do estudo de fratura recorrente Horizon. É administrado por perfusão intravenosa uma vez por ano. No entanto, o momento apropriado para iniciar o tratamento com zoledronato após uma fratura de quadril ainda não foi estabelecido. O resumo das características do produto (SmPC) para Aclasta (zoledronato) na Noruega diz que Aclasta não deve ser administrado nas primeiras 2 semanas após a fratura de quadril, no entanto, tem havido uma prática ao longo dos anos na Noruega para administrar zoledronato aos pacientes com fratura de quadril durante sua permanência no hospital para tratamento de fratura. Existem vantagens logísticas e práticas em administrar zoledronato enquanto a paciente ainda está internada devido à fratura. No entanto, tem sido questionado se o efeito do zoledronato administrado nas primeiras 2 semanas de pós-operatório realmente previne fraturas. Os resultados da análise post hoc do estudo de fratura recorrente Horizon por Eriksen e colegas de trabalho em 2009 sugeriram que o zoledronato administrado dentro de 2 semanas após a cirurgia de fratura de quadril pode ser um pouco menos preventivo de fraturas. Os resultados dessa análise podem ser devidos ao baixo número de sujeitos do estudo, bem como à fragilidade da população do estudo, causando grandes variações. Por outro lado, a falta de efeito no grupo de 2 semanas pode ser devido à afinidade do zoledronato com o mineral ósseo e ao acúmulo de zoledronato no calo da fratura durante o reparo ósseo, sendo menos incorporado ao restante do esqueleto.

Para esclarecer o momento ideal de zoledronato para pacientes com fratura de quadril, queríamos comparar se o zoledronato administrado precocemente (dentro de 5 dias) após a cirurgia de fratura de quadril, enquanto os pacientes ainda estão no hospital, é tão bom quanto o zoledronato administrado tardiamente (3 meses) após cirurgia de fratura de quadril cirurgia de fratura.

Para testar nossa hipótese, projetamos um estudo randomizado de não inferioridade usando o propeptídeo N-terminal marcador de remodelação óssea do procolágeno tipo I (P1NP) como desfecho primário. Nos últimos anos, o PINP tem sido amplamente utilizado como um marcador para acompanhar o efeito da terapia anti-reabsortiva, pois é mais robusto do que o outro marcador ósseo bem estudado; C-telopeptídeo reticulado de colágeno tipo I (CTX). P1NP e CTX são recomendados como marcadores de referência para remodelação óssea pela International Osteoporosis Foundation (IOF). Agentes anti-reabsorção como bisfosfonatos influenciam a remodelação óssea diminuindo a reabsorção óssea (os amino-bifosfonatos matam os osteoclastos) e, assim, também reduzindo a formação óssea. Isso afeta os marcadores de remodelação óssea: tanto P1NP quanto CTX caem de valor de maneira consistente, refletindo o nível de supressão óssea e mostraram estar correlacionados com o nível de densidade mineral óssea e o risco de fratura subsequente. O P1NP e o CTX são, portanto, adequados para monitorar o efeito da terapia anti-reabsorção, pois refletem o status da renovação óssea em todo o esqueleto. É provável que se acredite que se o zoledronato administrado logo após a fratura for acumulado no calo da fratura e muito pouco for incorporado em todo o esqueleto, o resultado será apenas uma diminuição local na reabsorção óssea (somente no calo da fratura). Isso não será refletido na mesma extensão que uma diminuição na reabsorção óssea de todo o esqueleto, pelos marcadores de renovação óssea P1NP e CTX e a queda nesses marcadores será menor do que se administrarmos zoledronato após a consolidação da fratura (após 6 -12 semanas).

Os pacientes elegíveis que atendem aos requisitos do estudo e com um consentimento informado serão estratificados quanto ao tipo de operação (artroplastia versus fixação interna) e no hospital antes da randomização 1:1 para zoledronato precoce (ZOLearly: zoledronato administrado dentro de 5 dias após a cirurgia de fratura de quadril) ou zoledronato tardio (ZOLlate: zoledronato administrado 3 meses após cirurgia de fratura de quadril). Os pacientes serão acompanhados por 15 meses com visitas de estudo aos 3 meses após a fratura e aos 6 e 12 meses após o tratamento com zoledronato. O estudo é duplo-cego nos primeiros 3 meses para poder testar os desfechos secundários "suaves"; delírio e reabilitação. Cerca de 300 pacientes serão recrutados. O tempo estimado de recrutamento é de 2 anos.