Zoledronian u pacjentów z wczesnym złamaniem stawu biodrowego — bezpieczny i skuteczny? (ZEBRA)

Pacjenci ze złamaniem szyjki kości udowej są najbardziej narażeni na nawracające złamanie szyjki kości udowej lub inne złamania osteoporotyczne. Mamy łatwo dostępne skuteczne leki zapobiegające złamaniom, ale niewielu pacjentów je otrzymuje. Dlatego musimy stworzyć proste systemy, aby zapewnić, że ci słabi pacjenci, u których występuje największe ryzyko nowego złamania, otrzymają odpowiednie leczenie wcześnie i należy unikać wszelkich opóźnień w leczeniu. Zoledronian jest najskuteczniejszym bisfosfonianem i lekiem z wyboru u pacjentów ze złamaniem szyjki kości udowej ze względu na wyniki badania nawracających złamań Horizon. Podaje się go we wlewie dożylnym raz w roku. Jednak nie ustalono jeszcze odpowiedniego czasu rozpoczęcia leczenia zoledronianem po złamaniu szyjki kości udowej. W charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) preparatu Aclasta (zoledronian) w Norwegii podano, że preparatu Aclasta nie należy podawać w ciągu pierwszych 2 tygodni po złamaniu szyjki kości udowej, jednak w Norwegii od lat istnieje praktyka podawania zoledronianu pacjentom ze złamaniem szyjki kości udowej podczas pobytu w szpitalu w celu leczenia złamań. Istnieją logistyczne i praktyczne zalety podawania zoledronianu, gdy pacjentka nadal przebywa w szpitalu z powodu złamania. Kwestionowano jednak, czy działanie zoledronianu podanego w ciągu pierwszych 2 tygodni po operacji rzeczywiście zapobiega złamaniom. Wyniki analizy post hoc przeprowadzonej w 2009 roku przez Eriksena i współpracowników w badaniu Horizon nawracających złamań sugerują, że podanie zoledronianu w ciągu 2 tygodni po operacji złamania szyjki kości udowej może nieco mniej zapobiegać złamaniom. Wyniki tej analizy mogą być spowodowane małą liczbą badanych, a także słabością badanej populacji, co powoduje duże różnice. Z drugiej strony brak działania w grupie w ciągu 2 tygodni może wynikać z powinowactwa zoledronianu do składników mineralnych kości i gromadzenia się zoledronianu w kostnicy złamania podczas gojenia się kości, przy mniejszej ilości wchłanianej do reszty szkieletu.

Aby wyjaśnić optymalny czas podawania zoledronianu pacjentom ze złamaniem szyjki kości udowej, chcieliśmy porównać, czy zoledronian podany wcześnie (w ciągu 5 dni) po operacji złamania szyjki kości udowej, gdy pacjent jest jeszcze w szpitalu, jest równie dobry jak zoledronian podany późno (3 miesiące) po operacji biodra operacja złamania.

Aby przetestować naszą hipotezę, zaprojektowaliśmy randomizowaną próbę równoważności z użyciem N-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (P1NP) będącego markerem obrotu kostnego jako pierwszorzędowego punktu końcowego. PINP był w ostatnich latach szeroko stosowany jako marker do śledzenia efektów terapii antyresorpcyjnej, ponieważ jest bardziej niezawodny niż inny dobrze zbadany marker kostny; usieciowany C-telopeptyd kolagenu typu I (CTX). P1NP i CTX są zalecane jako markery odniesienia dla obrotu kostnego przez Międzynarodową Fundację Osteoporozy (IOF). Środki antyresorpcyjne, takie jak bisfosfoniany, wpływają na przebudowę kości poprzez zmniejszenie resorpcji kości (amino-bisfosfoniany zabijają osteoklasty), a tym samym również zmniejszają kościotworzenie. Wpływa to na markery obrotu kostnego: wartość zarówno P1NP, jak i CTX spada w spójny sposób, odzwierciedlając poziom supresji kości i wykazano, że koreluje z poziomem gęstości mineralnej kości i późniejszym ryzykiem złamań. P1NP i CTX doskonale nadają się zatem do monitorowania efektu terapii antyresorpcyjnej, ponieważ odzwierciedlają stan obrotu kostnego w całym szkielecie. Można by sądzić, że jeśli zoledronian podany wcześnie po złamaniu nagromadzi się w kostnicy złamania i zbyt mało zostanie wchłonięty do całego szkieletu, to skutkiem będzie tylko miejscowe zmniejszenie resorpcji kości (tylko w kostnicy złamania). Nie będzie to w takim samym stopniu jak zmniejszenie resorpcji kości z całego szkieletu, co zostanie odzwierciedlone w markerach obrotu kostnego P1NP i CTX, a spadek tych markerów będzie mniejszy, niż gdybyśmy podali zoledronian po wygojeniu złamania (po 6 -12 tygodni).

Kwalifikujący się pacjenci, którzy spełnią wymagania badania i uzyskają świadomą zgodę, zostaną podzieleni na straty według rodzaju operacji (artroplastyka lub stabilizacja wewnętrzna) oraz szpitala przed randomizacją w stosunku 1:1 do grupy zoledronian wcześnie (ZOLwcześnie: zoledronian podany w ciągu 5 dni po operacji złamania szyjki kości udowej) lub późny zoledronian (ZOLlate: zoledronian podawany 3 miesiące po operacji złamania szyjki kości udowej). Pacjenci będą obserwowani przez 15 miesięcy z wizytami badawczymi 3 miesiące po złamaniu oraz 6 i 12 miesięcy po leczeniu zoledronianem. Badanie jest podwójnie ślepe przez pierwsze 3 miesiące, aby móc przetestować „miękkie” drugorzędowe punkty końcowe; delirium i rehabilitacja. Zatrudnionych zostanie około 300 pacjentów. Szacowany czas rekrutacji to 2 lata.