Zoledronat bei Patienten mit früher Hüftfraktur – sicher und wirksam? (ZEBRA)

Patienten mit Hüftfraktur haben das höchste Risiko für rezidivierende Hüftfrakturen oder andere osteoporotische Frakturen. Wir haben wirksame Medikamente zur Vorbeugung von Frakturen, die leicht verfügbar sind, aber nur wenige Patienten erhalten sie. Wir müssen daher einfache Systeme schaffen, um sicherzustellen, dass diesen gebrechlichen Patienten mit dem höchsten Risiko für eine neue Fraktur frühzeitig eine angemessene Behandlung angeboten wird und jede Verzögerung der Behandlung vermieden werden sollte. Zoledronat ist das wirksamste Bisphosphonat und aufgrund der Ergebnisse der Horizon-Studie zu wiederkehrenden Frakturen das Medikament der Wahl für Patienten mit Hüftfrakturen. Es wird einmal jährlich als intravenöse Infusion verabreicht. Der geeignete Zeitpunkt für den Beginn der Behandlung mit Zoledronat nach einer Hüftfraktur wurde jedoch noch nicht festgelegt. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) für Aclasta (Zoledronat) in Norwegen besagt, dass Aclasta nicht innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Hüftfraktur verabreicht werden sollte, jedoch ist es in Norwegen seit Jahren üblich, Patienten mit Hüftfrakturen Zoledronat zu verabreichen während ihres Krankenhausaufenthaltes zur Frakturbehandlung. Es gibt logistische und praktische Vorteile, Zoledronat zu verabreichen, während die Patientin wegen ihrer Fraktur noch im Krankenhaus ist. Es wurde jedoch in Frage gestellt, ob die Wirkung von Zoledronat, das innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Operation verabreicht wird, wirklich bruchverhindernd ist. Die Ergebnisse der Post-hoc-Analyse der Horizon-Studie zu wiederkehrenden Frakturen von Eriksen und Mitarbeitern aus dem Jahr 2009 legten nahe, dass die Verabreichung von Zoledronat innerhalb von 2 Wochen nach einer Hüftfrakturoperation etwas weniger Frakturprävention bewirken könnte. Die Ergebnisse dieser Analyse können auf die geringe Zahl der Studienteilnehmer sowie auf die Gebrechlichkeit der Studienpopulation zurückzuführen sein, die die großen Schwankungen verursacht. Andererseits kann die fehlende Wirkung in der Gruppe innerhalb von 2 Wochen auf die Affinität von Zoledronat zu Knochenmineral und die Akkumulation von Zoledronat im Frakturkallus während der Knochenreparatur zurückzuführen sein, wobei weniger in den Rest des Skeletts eingebaut wird.

Um den optimalen Zeitpunkt der Verabreichung von Zoledronat an Patienten mit Hüftfraktur zu klären, wollten wir vergleichen, ob eine frühe Verabreichung von Zoledronat (innerhalb von 5 Tagen) nach einer Hüftfrakturoperation, während der Patient noch im Krankenhaus ist, genauso gut ist wie eine späte Verabreichung von Zoledronat (3 Monate) nach der Hüftfraktur Frakturchirurgie.

Um unsere Hypothese zu testen, entwarfen wir eine randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie, bei der das N-terminale Propeptid des Typ-I-Prokollagens (P1NP) als Knochenumsatzmarker als primärer Endpunkt verwendet wurde. PINP wurde in den letzten Jahren häufig als Marker verwendet, um die Wirkung einer antiresorptiven Therapie zu verfolgen, da es robuster ist als die anderen gut untersuchten Knochenmarker; vernetztes C-Telopeptid des Kollagens Typ I (CTX). P1NP und CTX werden von der International Osteoporosis Foundation (IOF) als Referenzmarker für den Knochenumsatz empfohlen. Antiresorptive Wirkstoffe wie Bisphosphonate beeinflussen den Knochenumbau, indem sie die Knochenresorption verringern (Aminobisphosphonate töten Osteoklasten) und dadurch auch die Knochenbildung reduzieren. Dies wirkt sich auf die Bone-Turnover-Marker aus: Sowohl P1NP als auch CTX fallen in konsistenter Weise im Wert ab, was den Grad der Knochensuppression widerspiegelt, und korrelieren nachweislich mit dem Grad der Knochenmineraldichte und dem daraus resultierenden Frakturrisiko. P1NP und CTX sind daher gut geeignet, um die Wirkung einer antiresorptiven Therapie zu überwachen, da sie den Knochenumsatzstatus im gesamten Skelett widerspiegeln. Es wird wahrscheinlich angenommen, dass, wenn Zoledronat, das früh nach einer Fraktur verabreicht wird, im Frakturkallus akkumuliert und zu wenig in das gesamte Skelett eingebaut wird, das Ergebnis nur eine lokale Verringerung der Knochenresorption (nur im Frakturkallus) ist. Dies wird nicht im gleichen Maße wie eine Abnahme der Knochenresorption aus dem gesamten Skelett durch die Knochenumsatzmarker P1NP und CTX widergespiegelt und der Rückgang dieser Marker wird geringer sein, als wenn wir Zoledronat geben, nachdem die Fraktur verheilt ist (nach 6 -12 Wochen).

Geeignete Patienten, die die Studienanforderungen erfüllen und eine Einverständniserklärung haben, werden nach Art der Operation (Arthroplastik versus interne Fixation) und Krankenhaus stratifiziert, bevor sie 1:1 zu Zoledronat früh randomisiert werden (ZOLearly: Zoledronat wird innerhalb von 5 Tagen nach Hüftfrakturoperation verabreicht) oder Zoledronat spät (ZOLlate: Zoledronat gegeben 3 Monate nach einer Hüftfrakturoperation). Die Patienten werden 15 Monate lang mit Studienbesuchen 3 Monate nach der Fraktur sowie 6 und 12 Monate nach der Behandlung mit Zoledronat nachbeobachtet. Die Studie ist in den ersten 3 Monaten doppelblind, um auf die „weichen“ sekundären Endpunkte testen zu können; Delirium und Rehabilitation. Etwa 300 Patienten werden rekrutiert. Die voraussichtliche Rekrutierungsdauer beträgt 2 Jahre.