Zoledronat tidlig til hoftebruddpasienter - trygt og effektivt? (ZEBRA)

Hoftebruddpasienter har høyest risiko for tilbakevendende hoftebrudd eller andre osteoporotiske frakturer. Vi har effektiv bruddforebyggende medisin lett tilgjengelig, men få pasienter får dem. Vi må derfor lage enkle systemer for å sikre at disse skrøpelige pasientene med høyest risiko for et nytt brudd tilbys riktig behandling tidlig og enhver forsinkelse i behandlingen bør unngås. Zoledronat er det mest effektive bisfosfonatet og det foretrukne stoffet for hoftebruddpasienter på grunn av resultatene fra Horizon-studien med gjentatte brudd. Det gis som en intravenøs infusjon én gang årlig. Men riktig tidspunkt for å starte behandling med zoledronat etter et hoftebrudd er ennå ikke fastslått. Sammendraget av produktegenskaper (SmPC) for Aclasta (zoledronat) i Norge sier at Aclasta ikke skal gis innen de første 2 ukene etter hoftebruddet, men det har vært praksis over år i Norge for å gi zoledronat til hoftebruddpasienter under oppholdet på sykehus for bruddbehandling. Det er logistiske og praktiske fordeler ved å gi zoledronat mens pasienten fortsatt er på sykehus for bruddet. Det har imidlertid vært stilt spørsmål ved om effekten av zoledronat gitt innen de første 2 ukene postoperativt virkelig er bruddforebyggende. Resultatene fra post hoc-analysen fra Horisont-forsøket med tilbakevendende brudd av Eriksen og medarbeidere i 2009, antydet at gitt zoledronat innen 2 uker etter hoftebruddsoperasjon kan være litt mindre bruddforebyggende. Resultatene fra denne analysen kan skyldes det lave antallet studieemner samt skrøpelighet i studiepopulasjonen som forårsaker de store variasjonene. På den annen side kan mangel på effekt i gruppen innen 2 uker skyldes affiniteten for zoledronat til benmineral og akkumulering av zoledronat i bruddkallusen under beinreparasjon med mindre inkorporert i resten av skjelettet.

For å klargjøre den optimale timingen av zoledronat til hoftebruddpasienter ønsket vi å sammenligne om zoledronat administrert tidlig (innen 5 dager) etter hoftebruddsoperasjon, mens pasientene fortsatt er på sykehus, er like bra som zoledronat gitt sent (3 måneder) etter hoftebrudd. bruddkirurgi.

For å teste hypotesen vår designet vi en randomisert studie uten mindreverdighet ved å bruke benomsetningsmarkøren N-terminalt propeptid av type I prokollagen (P1NP) som det primære endepunktet. PINP har de siste årene blitt mye brukt som en markør for å følge effekten av anti-resorptiv terapi da den er mer robust enn den andre godt studerte benmarkøren; kryssbundet C-telopeptid av type I kollagen (CTX). P1NP og CTX anbefales som referansemarkører for beinomsetning av International Osteoporosis Foundation (IOF). Antiresorptive midler som bisfosfonater påvirker beinremodellering ved å redusere benresorpsjon (aminobisfosfonater dreper osteoklaster) og reduserer derved også bendannelse. Dette påvirker beinomsetningsmarkørene: Både P1NP og CTX faller i verdi på en konsistent måte, noe som gjenspeiler nivået av beinsuppresjon og har vist seg å korrelere med nivået av bentetthet og den påfølgende frakturrisikoen. P1NP og CTX er derfor godt egnet til å overvåke effekten av antiresorptiv terapi da de reflekterer beinomsetningsstatusen i hele skjelettet. Det er sannsynlig å tro at dersom zoledronat gitt tidlig etter brudd akkumuleres i frakturkallus og for lite er inkorporert i hele skjelettet, vil resultatet kun være en lokal reduksjon i benresorpsjon (kun i frakturkallus). Dette vil ikke i samme grad som en nedgang i benresorpsjon fra hele skjelettet gjenspeiles av beinomsetningsmarkørene P1NP og CTX og fallet i disse markørene vil være mindre enn om vi gir zoledronat etter at bruddet er grodd (etter 6. -12 uker).

Kvalifiserte pasienter som oppfyller studiekravene og med informert samtykke vil bli stratifisert etter type operasjon (artroplastikk versus intern fiksering) og på sykehus før randomisering 1:1 til enten zoledronat tidlig (ZOLTidlig: zoledronat gitt innen 5 dager etter hoftebruddoperasjon) eller zoledronat sent (ZOLlate: zoledronat gitt 3 måneder etter hoftebruddsoperasjon). Pasientene vil bli fulgt i 15 måneder med studiebesøk 3 måneder etter brudd og 6 og 12 måneder etter behandling med zoledronat. Studien er dobbeltblindet de første 3 månedene for å kunne teste for de "myke" sekundære endepunktene; delirium og rehabilitering. Omtrent 300 pasienter skal rekrutteres. Estimert rekrutteringstid er 2 år.