Zoledronat tidligt til hoftefrakturpatienter - sikkert og effektivt? (ZEBRA)

Hoftefrakturpatienter har den højeste risiko for tilbagevendende hoftebrud eller andre osteoporotiske frakturer. Vi har effektiv frakturforebyggende medicin let tilgængelig, men få patienter får dem. Vi er derfor nødt til at skabe enkle systemer for at sikre, at disse skrøbelige patienter med den højeste risiko for en ny fraktur tilbydes ordentlig behandling tidligt, og enhver forsinkelse i behandlingen bør undgås. Zoledronat er det mest effektive bisfosfonat og det foretrukne lægemiddel til hoftefrakturpatienter på grund af resultaterne fra Horizon-undersøgelsen med tilbagevendende frakturer. Det gives som en intravenøs infusion én gang årligt. Det passende tidspunkt til at påbegynde behandling med zoledronat efter et hoftebrud er dog endnu ikke fastlagt. Produktresuméet (SmPC) for Aclasta (zoledronat) i Norge siger, at Aclasta ikke bør administreres inden for de første 2 uger efter hoftefrakturen, men der har i flere år været praksis i Norge for at give zoledronat til hoftefrakturpatienter under deres ophold på hospitalet til frakturbehandling. Der er logistiske og praktiske fordele ved at give zoledronat, mens patienten stadig er på hospitalet på grund af sin fraktur. Det er dog blevet sat spørgsmålstegn ved, om effekten af ​​zoledronat givet inden for de første 2 uger postoperativt virkelig er frakturforebyggende. Resultaterne fra post hoc-analysen fra Horizon-undersøgelsen med tilbagevendende fraktur af Eriksen og kolleger i 2009 antydede, at givet zoledronat inden for 2 uger efter hoftebrudsoperation kan være lidt mindre frakturforebyggende. Resultaterne fra denne analyse kan skyldes det lave antal forsøgspersoner samt skrøbelighed i undersøgelsespopulationen, der forårsager de store variationer. På den anden side kan den manglende effekt i gruppen inden for 2 uger skyldes affiniteten for zoledronat til knoglemineral og akkumulering af zoledronat i frakturcallusen under knoglereparation med mindre inkorporeret i resten af ​​skelettet.

For at afklare den optimale timing af zoledronat til hoftefrakturpatienter ønskede vi at sammenligne, om zoledronat administreret tidligt (inden for 5 dage) efter hoftefrakturoperation, mens patienterne stadig er på hospitalet, er lige så godt som zoledronat givet sent (3 måneder) efter hoften. frakturoperation.

For at teste vores hypotese designede vi et randomiseret forsøg med non-inferioritet ved at bruge knogleomsætningsmarkøren N-terminalt propeptid af type I procollagen (P1NP) som det primære endepunkt. PINP er i de senere år blevet meget brugt som en markør til at følge effekten af ​​anti-resorptiv terapi, da den er mere robust end den anden velundersøgte knoglemarkør; tværbundet C-telopeptid af type I kollagen (CTX). P1NP og CTX anbefales som referencemarkører for knogleomsætning af International Osteoporosis Foundation (IOF). Antiresorptive midler som bisfosfonater påvirker knogleombygningen ved at nedsætte knogleresorptionen (aminobisfosfonater dræber osteoklaster) og derved også reducere knogledannelsen. Dette påvirker knogleomsætningsmarkørerne: Både P1NP og CTX falder i værdi på en konsistent måde, hvilket afspejler niveauet af knogleundertrykkelse og har vist sig at korrelere med niveauet af knoglemineraltæthed og den efterfølgende frakturrisiko. P1NP og CTX er derfor velegnede til at overvåge effekten af ​​anti-resorptiv terapi, da de afspejler knogleomsætningsstatus i hele skelettet. Det er sandsynligt at tro, at hvis zoledronat givet tidligt efter fraktur akkumuleres i frakturcallusen og for lidt er inkorporeret i hele skelettet, vil resultatet blot være et lokalt fald i knogleresorption (kun i frakturcallusen). Dette vil ikke i samme grad som et fald i knogleresorption fra hele skelettet afspejles af knogleomsætningsmarkørerne P1NP og CTX og faldet i disse markører vil være mindre, end hvis vi giver zoledronat efter bruddet er helet (efter 6. -12 uger).

Kvalificerede patienter, der opfylder undersøgelseskravene og med informeret samtykke, vil blive stratificeret efter operationstype (arthroplasty versus intern fiksering) og på hospitalet før randomisering 1:1 til enten zoledronat tidligt (ZOLTidligt: ​​zoledronat givet inden for 5 dage efter hoftefrakturoperation) eller zoledronat sent (ZOLlate: zoledronat givet 3 måneder efter hoftebrudsoperation). Patienterne vil blive fulgt i 15 måneder med studiebesøg 3 måneder efter fraktur og 6 og 12 måneder efter behandling med zoledronat. Studiet er dobbeltblindet de første 3 måneder for at kunne teste for de "bløde" sekundære endepunkter; delirium og genoptræning. Der vil blive rekrutteret omkring 300 patienter. Estimeret rekrutteringstid er 2 år.