Zoledronát u pacientů s časnou zlomeninou kyčle – bezpečný a účinný? (ZEBRA)

Pacienti s frakturou kyčle mají nejvyšší riziko recidivujících zlomenin kyčle nebo jiných osteoporotických zlomenin. Máme snadno dostupné účinné léky na prevenci zlomenin, ale málo pacientů je dostává. Potřebujeme proto vytvořit jednoduché systémy, které zajistí, že těmto křehkým pacientům s nejvyšším rizikem nové zlomeniny bude nabídnuta řádná léčba včas a že by se mělo zabránit jakémukoli zpoždění v léčbě. Zoledronát je nejúčinnějším bisfosfonátem a lékem volby u pacientů se zlomeninou kyčle díky výsledkům studie Horizon s recidivujícími zlomeninami. Podává se jako intravenózní infuze jednou ročně. Dosud však nebyla stanovena vhodná doba pro zahájení léčby zoledronátem po zlomenině kyčle. Souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro přípravek Aclasta (zoledronát) v Norsku uvádí, že přípravek Aclasta by se neměl podávat během prvních 2 týdnů po zlomenině kyčle, nicméně v Norsku se již léta praktikuje podávání zoledronátu pacientům se zlomeninou kyčle během pobytu v nemocnici kvůli léčbě zlomenin. Podání zoledronátu, když je pacientka stále v nemocnici kvůli zlomenině, má logistické a praktické výhody. Bylo však zpochybněno, zda účinek zoledronátu podávaného během prvních 2 týdnů po operaci skutečně brání zlomeninám. Výsledky post hoc analýzy ze studie Horizont s recidivujícími zlomeninami provedené Eriksenem a spolupracovníky v roce 2009 naznačují, že podání zoledronátu do 2 týdnů po operaci zlomeniny kyčle může být o něco menší prevencí zlomenin. Výsledky této analýzy mohou být způsobeny nízkým počtem studovaných subjektů a také křehkostí ve studované populaci způsobující velké rozdíly. Na druhou stranu, nedostatek účinku ve skupině do 2 týdnů může být způsoben afinitou zoledronátu ke kostnímu minerálu a akumulací zoledronátu v kalusu zlomeniny během hojení kosti s menší inkorporací do zbytku skeletu.

Abychom objasnili optimální načasování zoledronátu u pacientů se zlomeninou kyčle, chtěli jsme porovnat, zda je zoledronát podaný časně (do 5 dnů) po operaci zlomeniny kyčle, zatímco jsou pacienti stále v nemocnici, stejně dobrý jako zoledronát podaný pozdě (3 měsíce) po operaci zlomeniny kyčle operaci zlomeniny.

Abychom ověřili naši hypotézu, navrhli jsme randomizovanou studii non-inferiority využívající marker kostního obratu N-terminální propeptid prokolagenu typu I (P1NP) jako primární cíl. PINP byl v posledních letech široce používán jako marker pro sledování účinku antiresorpční terapie, protože je robustnější než jiný dobře prostudovaný kostní marker; zesíťovaný C-telopeptid kolagenu typu I (CTX). P1NP a CTX jsou doporučeny jako referenční markery kostního obratu Mezinárodní nadací pro osteoporózu (IOF). Antiresorpční látky jako bisfosfonáty ovlivňují remodelaci kosti snížením kostní resorpce (aminobisfosfonáty zabíjejí osteoklasty) a tím také snižují tvorbu kosti. To ovlivňuje markery kostního obratu: Hodnota P1NP i CTX konzistentně klesá, což odráží úroveň kostní suprese a ukázalo se, že koreluje s úrovní kostní minerální denzity a následným rizikem zlomenin. P1NP a CTX se proto dobře hodí ke sledování účinku antiresorpční terapie, protože odrážejí stav kostního obratu v celém skeletu. Je pravděpodobné, že pokud se zoledronát podaný časně po zlomenině nahromadí v kalusu zlomeniny a příliš málo se zabuduje do celého skeletu, výsledkem bude pouze lokální snížení kostní resorpce (pouze v kalusu zlomeniny). To se neprojeví ve stejné míře jako pokles kostní resorpce z celého skeletu, projeví se markery kostního obratu P1NP a CTX a pokles těchto markerů bude menší, než když podáme zoledronát po zhojení zlomeniny (po 6. -12 týdnů).

Vhodní pacienti, kteří splňují požadavky studie a s informovaným souhlasem, budou stratifikováni podle typu operace (artroplastika versus vnitřní fixace) a na hospitalizaci před randomizací 1:1 buď k časnému zoledronátu (ZOLearly: zoledronate podaný do 5 dnů po operaci zlomeniny kyčle) nebo pozdní zoledronát (ZOLlate: zoledronát podaný 3 měsíce po operaci zlomeniny kyčle). Pacienti budou sledováni po dobu 15 měsíců se studijními návštěvami 3 měsíce po zlomenině a 6 a 12 měsíců po léčbě zoledronátem. Studie je dvojitě zaslepená první 3 měsíce, aby bylo možné testovat „měkké“ sekundární koncové body; delirium a rehabilitace. Bude přijato přibližně 300 pacientů. Předpokládaná doba náboru je 2 roky.