Zoledronatpatienter tidigt till höftfraktur - säkert och effektivt? (ZEBRA)

Patienter med höftfraktur har högst risk för återkommande höftfrakturer eller andra osteoporotiska frakturer. Vi har effektiv frakturförebyggande medicin lätt tillgänglig, men få patienter får dem. Vi behöver därför skapa enkla system för att säkerställa att dessa sköra patienter med den högsta risken för en ny fraktur erbjuds rätt behandling tidigt och alla förseningar i behandlingen bör undvikas. Zoledronat är det mest effektiva bisfosfonatet och det valda läkemedlet för höftfrakturpatienter på grund av resultaten från Horizon-studien med återkommande frakturer. Det ges som en intravenös infusion en gång per år. Lämplig tidpunkt för att påbörja behandling med zoledronat efter en höftfraktur har dock ännu inte fastställts. Produktresumén (SmPC) för Aclasta (zoledronat) i Norge säger att Aclasta inte ska administreras inom de första 2 veckorna efter höftfrakturen, men det har varit praxis under flera år i Norge att ge zoledronat till höftfrakturpatienter under sin vistelse på sjukhus för frakturbehandling. Det finns logistiska och praktiska fördelar med att ge zoledronat medan patienten fortfarande är på sjukhus för sin fraktur. Det har dock ifrågasatts om effekten av zoledronat givet inom de första 2 veckorna postoperativt verkligen är frakturförebyggande. Resultaten från post hoc-analysen från Horizon recurrent frakturförsök av Eriksen och medarbetare 2009 antydde att givet zoledronat inom 2 veckor efter höftfrakturoperation kan vara lite mindre frakturförebyggande. Resultaten från denna analys kan bero på det låga antalet försökspersoner samt att bräckligheten i studiepopulationen orsakar de stora variationerna. Å andra sidan kan bristen på effekt i gruppen inom 2 veckor bero på affiniteten för zoledronat till benmineral och ackumulering av zoledronat i frakturkallus under benreparation med mindre inkorporerat i resten av skelettet.

För att klargöra den optimala tidpunkten för zoledronat till höftfrakturpatienter ville vi jämföra om zoledronat administrerat tidigt (inom 5 dagar) efter höftfrakturoperation, medan patienterna fortfarande är på sjukhus, är lika bra som zoledronat givet sent (3 månader) efter höftfraktur. frakturkirurgi.

För att testa vår hypotes designade vi en randomiserad prövning utan underlägsenhet med benomsättningsmarkören N-terminal propeptid av typ I-prokollagen (P1NP) som primär endpoint. PINP har på senare år använts i stor utsträckning som en markör för att följa effekten av antiresorptiv terapi eftersom den är mer robust än den andra välstuderade benmarkören; tvärbunden C-telopeptid av typ I-kollagen (CTX). P1NP och CTX rekommenderas som referensmarkörer för benomsättning av International Osteoporosis Foundation (IOF). Antiresorptiva medel som bisfosfonater påverkar benremodelleringen genom att minska benresorptionen (aminobisfosfonater dödar osteoklaster) och därigenom också minska benbildningen. Detta påverkar benomsättningsmarkörerna: Både P1NP och CTX sjunker i värde på ett konsekvent sätt vilket återspeglar nivån av bensuppression och har visat sig korrelera med nivån av bentäthet och den efterföljande frakturrisken. P1NP och CTX är därför väl lämpade för att övervaka effekten av antiresorptiv terapi då de speglar benomsättningsstatusen i hela skelettet. Det är sannolikt att tro att om zoledronat som ges tidigt efter fraktur ackumuleras i frakturkallus och för lite införlivas i hela skelettet, blir resultatet bara en lokal minskning av benresorption (endast i frakturförhårdnader). Detta kommer inte i samma utsträckning som en minskning av benresorption från hela skelettet att återspeglas av benomsättningsmarkörerna P1NP och CTX och fallet i dessa markörer blir mindre än om vi ger zoledronat efter att frakturen har läkt (efter 6 -12 veckor).

Kvalificerade patienter som uppfyller studiekraven och med ett informerat samtycke kommer att stratifieras efter typ av operation (artroplastik kontra intern fixering) och på sjukhus före randomisering 1:1 till antingen zoledronat tidigt (ZOLTidigt: zoledronat ges inom 5 dagar efter höftfrakturoperation) eller zoledronat sent (ZOLlate: zoledronat ges 3 månader efter höftfrakturoperation). Patienterna kommer att följas under 15 månader med studiebesök 3 månader efter fraktur och 6 och 12 månader efter behandling med zoledronat. Studien är dubbelblind de första 3 månaderna för att kunna testa för de "mjuka" sekundära endpoints; delirium och rehabilitering. Cirka 300 patienter kommer att rekryteras. Beräknad rekryteringstid är 2 år.