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IMC001 用于晚期消化系统恶性肿瘤的临床研究

2024年2月8日 更新者：Weijia Fang, MD、Zhejiang University

靶向 EpCAM 的嵌合抗原受体修饰的自体 T 细胞用于晚期消化系统恶性肿瘤的临床研究

靶向EpCAM的嵌合抗原受体修饰的自体T细胞（EPCAM CAR-T）在消化系统恶性肿瘤（包括晚期胃癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌）患者中的I期临床研究。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项 I 期开放标签、单次和多次输注、剂量递增/队列扩展研究，以评估 EPCAM CAR-T 的安全性、细胞药代动力学和初步疗效，静脉输注于被诊断患有晚期恶性肿瘤的受试者消化系统（包括晚期胃癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌）以及对当前标准全身治疗难治或不耐受的患者。

主要目标：

• 评估在晚期消化系统恶性肿瘤患者中以递增剂量静脉输注EPCAM CAR-T 的安全性和耐受性。

次要目标：

  1. EpCAM CAR-T治疗晚期消化系统恶性肿瘤患者，根据剂量限制毒性和临床反应，包括可能的副作用，确定最大耐受剂量（MTD）、延长推荐剂量（RDE）和/或推荐剂量II 期剂量 (RP2D)。
  2. 评估IMC001的药效学（PD）生物标志物与临床疗效的相关性； EpCAM CAR-T 在体内扩展并持续存在性和药效学 (PD) 生物标志物与不良事件之间的相关性。
  3. 评价EpCAM CAR-T对晚期消化系统恶性肿瘤患者的初步抗肿瘤疗效。 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）V.1.1版， Evaluation Criteria for Immunotherapy for Solid Tumors (iRECIST)，使用客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）描述初步的抗肿瘤活性。
  4. 治疗相关不良事件的发生率。

探索目的：

  1. 评估 EPCAM CAR-T 治疗后免疫状态的变化。
  2. 评估患者外周血中CTC的变化及CAR-T细胞治疗对CTC的清除作用。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

48

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

  • 姓名：Saixue Zhang
  • 电话号码：+86 19857143032/8657187237646

学习地点

  • 中国
      • Hangzhou、中国
        • 招聘中
        • First Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University
        • 接触：
          • Weijia Fang, Doctor
    • Shanghai
      • Shanghai、Shanghai、中国
        • 招聘中
        • Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University
        • 接触：
          • Yongle Xie
          • 电话号码：86-13585921958/862168383131
        • 首席研究员：
          • Yimin Mao, Dr
        • 首席研究员：
          • Bo Zhai, Dr

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 70年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄在18岁至70岁之间（含界值），男女不限。
  2. 第一阶段需要既往标准治疗无效且无其他可行有效治疗方法的消化系统恶性肿瘤患者（包括晚期胃癌、晚期结直肠癌、晚期胰腺癌、晚期肝癌）。 诊断晚期消化系统恶性肿瘤的文件包括影像学报告（CT/MRI）或病理检查结果。 第二阶段需要既往标准治疗失败且无其他可行有效治疗方法的晚期消化系统恶性肿瘤（包括胃癌肝转移、结直肠癌肝转移、胰腺癌肝转移）肝转移患者。 调查员可以判断。 进行射频/微波消融治疗。 诊断晚期消化系统恶性肿瘤肝转移的文件包括影像学报告（CT/MRI）或病理检查结果。
  3. 受试者的预期生存期≥12 周。
  4. 根据RECIST V.1.1标准，参与第一阶段剂量递增的受试者必须有至少一个可以稳定评估的靶病灶。 参与EpCAM CAR-T输注治疗联合局部射频/微波消融治疗二期的参与者必须至少存在一种适合射频/微波消融治疗的肝脏非靶点疾病。
  5. 活检肿瘤组织样本中 EpCAM 的组织学染色呈阳性。
  6. 第二阶段受试者要求肝功能Child-Pugh分级为A或B（评分≤7分）。
  7. ECOG耐力评分0～1。

  8. 受试者具有足够的器官和骨髓功能。 实验室筛查必须符合以下标准（参考 NCI CTCAE 5.0）。 所有实验室检查结果应在以下稳定范围内，并且没有持续的支持治疗。

    1. 验血：白细胞WBC≥1.5×10^9/L； 血小板计数PLT≥60×10^9/L；血红蛋白含量Hb≥8.0g/dL；淋巴细胞LYM≥0.4×10^9/L；
    2. 血液生化：血清肌酐≤1.5×ULN， 如果血清肌酐>1.5×ULN， 肌酐清除率>50mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算）；血清总胆红素≤1.5×ULN， 谷丙转氨酶（ALT）≤2×ULN，谷草转氨酶（AST）≤2×ULN（肝转移或肝癌患者ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN）。
    3. 淀粉酶和脂肪酶 ≤ 1.5 × ULN；
    4. 尿常规检查：尿蛋白<2+
  9. 1个月内心脏彩色多普勒超声检查左心室射血分数（LVEF）>45%。
  10. 生育状况：育龄女性患者或性伴侣为育龄女性的男性患者自签署知情同意书至末次细胞输注后6个月愿意采取有效避孕措施（育龄女性包括绝经前女性）和绝经前妇女）。 绝经后 2 年内的女性）。
  11. 受试者必须签署书面知情同意书并注明日期。
  12. 受试者必须愿意并能够遵守预定的治疗方案、实验室检查、随访和其他研究要求。

排除标准：

符合下列任一条件的受试者不能入选本研究；

  1. 怀孕和哺乳期间的妇女。
  2. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史；急性或慢性活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性）；急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV 抗体阳性）。 梅毒抗体阳性； Epstein-Barr病毒DNA定量>500拷贝；巨细胞病毒 (CMV) 感染（IgM 阳性）。
  3. 活动性或临床控制不佳的严重感染。
  4. 目前有心脏病需要治疗或高血压控制不佳（定义为经标准化降压药治疗后收缩压≥140 mmHg和/或舒张压>90 mmHg）。

  5. 存在以下任何心脏临床症状或疾病：

    1. 不稳定型心绞痛；
    2. 1年内发生心肌梗死；
    3. 静息心电图 QTc>450ms（男性）或 QTc>470ms（女性）；
    4. 静息态心电图检查发现具有重要临床意义的异常（如心率异常、传导异常、形态学特征异常等）或完全性左束支传导阻滞或三度传导阻滞或二度传导阻滞或PR间期>250ms；
    5. 存在增加QTc间期延长和心率异常风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或40岁以下不明原因的家庭成员猝死，或经期延长伴随用药。
  6. 凝血功能异常（INR>1.5×ULN）， 出血倾向或接受溶栓或常规抗凝治疗（如华法林或肝素），患者需要长期抗血小板治疗（阿司匹林，剂量>300mg/天；氯吡格雷，剂量>75mg/天）。
  7. 治疗期间需要使用糖皮质激素或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。
  8. 治疗前血氧饱和度≤95%（指脉搏血氧检测）。
  9. 在单采术前 2 周内接受过相当于 >15 mg/天泼尼松的全身性类固醇，吸入类固醇除外。
  10. 在去除淋巴细胞的化疗预处理前，受试者出现新的心律失常，包括但不限于药物无法控制的心律失常、需要升压药的低血压、细菌、真菌或需要静脉注射抗生素的静脉注射抗生素。 病毒感染。 使用测试抗生素预防感染的受试者由研究者决定参与者是否可以继续参加测试。
  11. 已知过去或现在需要治疗的肝性脑病；目前或有中枢神经系统疾病病史的患者，例如癫痫发作、脑缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何相关的中枢神经系统受累自身免疫性疾病；有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者的中枢神经系统转移或脑膜转移未得到控制，研究者判断不适合入组。
  12. 第二期受试者影像学检查结果：肝脏被肿瘤替代≥50%，或门静脉癌栓为主，或癌栓侵犯肠系膜静脉/下腔静脉；或有中心性或广泛性非转移性病灶。

  13. 之前或同时患有其他恶性肿瘤的患者，但以下情况除外：

    • 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（在参加研究之前需要足够的伤口愈合）；
    • 宫颈癌或原位乳腺癌，经过治愈性治疗，研究前至少3年无复发迹象；
    • 原发恶性肿瘤已完全切除并完全缓解≥5年。
  14. 过去接受过其他CAR-T治疗和TCR-T治疗。
  15. 单采术前4周内接受过抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗。
  16. 过去接受过其他基因治疗的受试者。
  17. 患有严重精神障碍的受试者。
  18. 最近一个月参加过其他临床研究。
  19. 研究人员评估受试者不能或不愿意遵守研究方案的要求。
  20. 受试者因各种原因退出研究，不能再次参加研究。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：EPCAM CAR-T

第一阶段：单次剂量递增 经典的“3+3”剂量递增试验。 起始剂量是指后续受试者先前测试的结果。 本研究设置3个递增剂量水平，每个剂量3～6例。

  • 第一剂量组为3×10^5/kg，允许有10%的剂量误差。
  • 第二剂量组为1×10^6/kg，允许有10%的剂量误差。
  • 第三剂量组为3×10^6/kg，允许有10%的剂量误差。 每个剂量组必须完成DLT观察后才能进入下一个剂量组；当相同剂量组中的第一个受试者在细胞输注后至少 14 天未观察到 DLT 时，后续受试者可以接受细胞输注。

二期：射频/微波联合消融治疗晚期消化系统恶性肿瘤肝转移
药品：EPCAM CAR-T
用氟达拉滨和环磷酰胺预处理 EpCAM CAR-T 细胞输注

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
剂量限制毒性（DLT）
大体时间：28天
安全
28天
最大耐受剂量（MTD）
大体时间：28天
耐受性评价
28天
不良事件（AE）
大体时间：28天
发病率
28天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
细胞数
大体时间：52周
药代动力学是“植入终点”，定义为输注后每次就诊时检测到的外周血中IMC001脱氧核糖核酸（DNA）的拷贝数，直至连续两次检测结果为阴性或低于检测限。 IMC001细胞持久性的持续时间是从输注当天到第一次阴性测试结果或低于检测限的结果的时间
52周
治疗紧急不良事件（TEAE）
大体时间：通过学习完成，平均3年
发病率
通过学习完成，平均3年
抗肿瘤疗效-客观缓解率（ORR）
大体时间：通过学习完成，平均3年

从首次评估 CR 或 PR 到首次评估 PD 或任何原因死亡的时间段。

从首次评估 CR 或 PR 到首次评估 PD 或任何原因死亡的时间段。
通过学习完成，平均3年
抗肿瘤疗效-无进展生存期（PFS）
大体时间：通过学习完成，平均3年
从受试者接受第一次研究治疗的那一天到第一次记录到肿瘤进展（无论是否接受治疗）或任何原因死亡的时间段，这是最先发生的
通过学习完成，平均3年
抗肿瘤功效-反应持续时间 (DOR)
大体时间：通过学习完成，平均3年
从首次评估 CR 或 PR 到首次评估 PD 或任何原因死亡的时间段。
通过学习完成，平均3年
抗肿瘤疗效-总生存期（OS）
大体时间：通过学习完成，平均3年
从第一次研究治疗到任何原因死亡的时间
通过学习完成，平均3年
抗肿瘤疗效-疾病控制率（DCR）
大体时间：通过学习完成，平均3年
从细胞输注开始达到反应（PR + CR）和疾病稳定（SD）的病例数/可评估病例总数（%）。
通过学习完成，平均3年
外周血循环肿瘤细胞（CTC）数量
大体时间：通过学习完成，平均3年
评估治疗前后的CTC数量
通过学习完成，平均3年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Zhejiang University

调查人员

  • 首席研究员：Weijia Fang、The First Affiliated Hospital, Zhejiang University

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年9月30日

初级完成 (估计的)

2024年12月30日

研究完成 (估计的)

2024年12月31日

研究注册日期

首次提交

2021年8月19日

首先提交符合 QC 标准的

2021年8月25日

首次发布 (实际的)

2021年8月31日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年2月12日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年2月8日

最后验证

2024年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他研究编号

  • IMC001-CT04

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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