IMC001 para investigación clínica sobre neoplasias malignas avanzadas del sistema digestivo

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 70 años (incluido valor límite), tanto hombres como mujeres.
2. La primera etapa requiere pacientes con tumores malignos del sistema digestivo (que incluyen cáncer gástrico avanzado, cáncer colorrectal avanzado, cáncer de páncreas avanzado, cáncer de hígado avanzado) que han fallado en tratamientos estándar anteriores y no tienen otros métodos de tratamiento efectivos factibles. Los documentos para el diagnóstico de neoplasias malignas avanzadas del sistema digestivo incluyen informes de imágenes (CT/MRI) o resultados de exámenes patológicos. La segunda etapa requiere pacientes con metástasis hepáticas de neoplasias malignas avanzadas del sistema digestivo (incluidas metástasis hepáticas de cáncer gástrico, metástasis hepáticas de cáncer colorrectal y metástasis hepáticas de cáncer de páncreas) que hayan fracasado previamente con el tratamiento estándar y no tengan otros métodos de tratamiento efectivos factibles. El investigador puede juzgarlo. Realizar terapia de ablación por radiofrecuencia/microondas. Los documentos para el diagnóstico de metástasis hepáticas de neoplasias malignas avanzadas del sistema digestivo incluyen informes de imágenes (CT/MRI) o resultados de exámenes patológicos.
3. El período de supervivencia esperado del sujeto es ≥12 semanas.
4. De acuerdo con el estándar RECIST V.1.1, los sujetos que participan en la primera fase de escalada de dosis deben tener al menos una lesión objetivo que pueda evaluarse de manera estable. Los participantes que participen en la segunda fase de la terapia de infusión EpCAM CAR-T combinada con la terapia de ablación por radiofrecuencia/microondas local deben tener al menos una enfermedad no objetivo en el hígado que sea adecuada para la terapia de ablación por radiofrecuencia/microondas.
5. La tinción histológica de EpCAM en la muestra de tejido tumoral de biopsia es positiva.
6. Los sujetos en la segunda etapa requieren la clasificación Child-Pugh de la función hepática como A o B (puntuación ≤ 7 puntos).
7. Puntuación de resistencia ECOG 0～1.

8. El sujeto tiene suficiente función de órganos y médula ósea. La evaluación de laboratorio debe cumplir con los siguientes estándares (consulte NCI CTCAE 5.0). Todos los resultados de las pruebas de laboratorio deben estar dentro del siguiente rango estable y no existe un tratamiento de apoyo continuo.

   1. Análisis de sangre: glóbulos blancos WBC≥1.5×10^9/L; recuento de plaquetas PLT ≥60×10^9/L; contenido de hemoglobina Hb ≥8,0g/dL; linfocitos LYM≥0,4×10^9/L;
   2. Bioquímica sanguínea: creatinina sérica≤1,5×ULN, si la creatinina sérica> 1,5 × LSN, índice de depuración de creatinina > 50 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault); bilirrubina total sérica≤1.5×LSN, alanina aminotransferasa (ALT)≤2×LSN, aspartato aminotransferasa (AST)≤2×LSN (ALT≤5×LSN en pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado, AST≤5×LSN).
   3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × LSN;
   4. Examen de orina de rutina: proteína en orina <2+
9. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)> 45% en el examen de ultrasonido Doppler color cardíaco dentro de un mes.
10. Estado de fertilidad: las pacientes en edad fértil o los pacientes masculinos cuyas parejas sexuales son mujeres en edad fértil están dispuestos a tomar medidas anticonceptivas eficaces desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 6 meses después de la última infusión de células (mujeres en edad fértil incluyen mujeres premenopáusicas y mujeres premenopáusicas). Mujeres dentro de los 2 años posteriores a la menopausia).
11. El sujeto debe firmar y fechar un formulario de consentimiento informado por escrito.
12. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el plan de tratamiento predeterminado, el examen de laboratorio, el seguimiento y otros requisitos de investigación.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan con cualquiera de las siguientes condiciones no pueden ser seleccionados para este estudio;

1. Mujeres durante el embarazo y la lactancia.
2. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); hepatitis B activa aguda o crónica (HBsAg positivo); hepatitis C activa aguda o crónica (anticuerpos VHC positivos). El anticuerpo contra la sífilis es positivo; ADN del virus de Epstein-Barr cuantitativo > 500 copias; Infección por citomegalovirus (CMV) (IgM positiva).
3. Infecciones graves activas o mal controladas clínicamente.
4. En la actualidad existe una cardiopatía que requiere tratamiento o una hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg tras tratamiento con fármacos antihipertensivos estandarizados).

5. La presencia de cualquiera de los siguientes síntomas clínicos o enfermedades cardíacas:

   1. angina inestable;
   2. El infarto de miocardio ocurrió dentro de 1 año;
   3. ECG en reposo QTc>450ms (hombre) o QTc>470ms (mujer);
   4. El examen de ECG en estado de reposo encontró anomalías de importancia clínica importante (como frecuencia cardíaca anormal, conducción, características morfológicas, etc.) o bloqueo completo de rama izquierda o bloqueo cardíaco de tercer grado o bloqueo cardíaco de segundo grado o intervalo PR > 250 ms;
   5. Hay factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc y frecuencia cardíaca anormal, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita de familiares menores de 40 años sin causa aparente, o períodos prolongados. medicación concomitante.
6. Función de coagulación sanguínea anormal (INR>1.5×ULN), tendencia hemorrágica o que reciben trombólisis o anticoagulación convencional (como warfarina o heparina), los pacientes necesitan tratamiento antiplaquetario a largo plazo (aspirina, dosis > 300 mg/día; clopidogrel, dosis > 75 mg/día).
7. Sujetos que necesitan usar corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores para la terapia sistémica durante el período de tratamiento.
8. Antes del tratamiento, saturación de oxígeno en sangre ≤95 % (refiriéndose a la detección de oxígeno del pulso).
9. Haber recibido esteroides sistémicos equivalentes a >15 mg/día de prednisona dentro de las 2 semanas previas a la aféresis, excepto esteroides inhalados.
10. Antes del pretratamiento de quimioterapia para eliminar linfocitos, el sujeto desarrolló una nueva arritmia, que incluye pero no se limita a arritmia que no se puede controlar con medicamentos, hipotensión que requiere vasopresor, bacterias, hongos o antibióticos intravenosos que requieren antibióticos intravenosos. Infección viral. Los sujetos que usan antibióticos de prueba para prevenir infecciones dependen del investigador para determinar si los participantes pueden continuar participando en la prueba.
11. Encefalopatía hepática actual o pasada conocida que requiere tratamiento; pacientes con enfermedad actual o anterior del sistema nervioso central, como ataques epilépticos, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier compromiso del sistema nervioso central asociado Enfermedad autoinmune; metástasis en el sistema nervioso central o metástasis meníngea con síntomas clínicos, u otra evidencia de que la metástasis en el sistema nervioso central o metástasis meníngea del paciente no ha sido controlada, y el investigador consideró que no es adecuado para su inclusión en el grupo.
12. Los resultados del examen por imágenes de los sujetos en la segunda etapa: el hígado es reemplazado por tumores ≥50%, o el trombo tumoral de la vena porta principal, o el trombo tumoral invade la vena mesentérica/vena cava inferior; o hay lesiones no metastásicas centrales o extensas.

13. Pacientes que hayan tenido otros tumores malignos antes o al mismo tiempo, con las siguientes excepciones:

    • Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere suficiente cicatrización de la herida antes de inscribirse en el estudio);
    • Cáncer de cuello uterino o cáncer de mama in situ, después del tratamiento curativo, no hay signos de recurrencia al menos 3 años antes del estudio;
    • El tumor maligno primario se extirpó por completo y remitió por completo durante ≥5 años.
14. Ha recibido otros tratamientos CAR-T y tratamientos TCR-T en el pasado.
15. Recibió tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 dentro de las 4 semanas antes de la aféresis.
16. Sujetos que han recibido otra terapia génica en el pasado.
17. Sujetos con trastornos mentales graves.
18. Participó en otros estudios clínicos en el último mes.
19. El investigador evalúa que el sujeto no puede o no quiere cumplir con los requisitos del protocolo de investigación.
20. El sujeto se retiró del estudio por diversas razones y no pudo volver a participar en el estudio.