IMC001 az előrehaladott emésztőrendszeri rosszindulatú daganatok klinikai kutatásához

Bevételi kritériumok:

1. 18 és 70 év közötti életkor (határértékkel együtt), férfi és nő egyaránt.
2. Az első szakaszban az emésztőrendszer rosszindulatú daganataiban (beleértve az előrehaladott gyomorrákot, előrehaladott vastagbélrákot, előrehaladott hasnyálmirigyrákot, előrehaladott májrákot) szenvedő betegekre van szükség, akiknél a korábbi szokásos kezelések sikertelennek bizonyultak, és nincs más megvalósítható hatékony kezelési módszer. Az előrehaladott emésztőrendszeri rosszindulatú daganatok diagnosztizálására szolgáló dokumentumok közé tartoznak a képalkotó jelentések (CT/MRI) vagy a patológiás vizsgálati eredmények. A második szakaszban olyan betegekre van szükség, akiknél előrehaladott emésztőrendszeri rosszindulatú daganatok (beleértve a gyomorrák-májáttétet, a vastag- és végbélrák-májáttétet és a hasnyálmirigyrák-májáttétet) áttétek májban szenvednek, akik korábban sikertelennek bizonyultak a szokásos kezelésben, és nem rendelkeznek más, megvalósítható hatékony kezelési módszerrel. A nyomozó meg tudja ítélni. Végezzen rádiófrekvenciás/mikrohullámú ablációs terápiát. Az előrehaladott emésztőrendszeri rosszindulatú daganatok májmetasztázisainak diagnosztizálására szolgáló dokumentumok közé tartoznak a képalkotó jelentések (CT/MRI) vagy a patológiás vizsgálati eredmények.
3. Az alany várható túlélési ideje ≥12 hét.
4. A RECIST V.1.1 szabvány szerint a dózisemelés első fázisában résztvevő alanyoknak legalább egy céllézióval kell rendelkezniük, amely stabilan értékelhető. Az EpCAM CAR-T lokális rádiófrekvenciás/mikrohullámú ablációs terápiával kombinált infúziós terápia második fázisában részt vevő résztvevőknek legalább egy nem célbetegséggel kell rendelkezniük a májban, amely alkalmas rádiófrekvenciás/mikrohullámú ablációs terápiára.
5. Az EpCAM szövettani festődése a biopsziás tumorszövetmintában pozitív.
6. A második szakaszban lévő alanyoknál a májfunkció Child-Pugh szerinti osztályozása szükséges A vagy B kategóriába (pontszám ≤ 7 pont).
7. ECOG állóképességi pontszám 0-1.

8. Az alany megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval rendelkezik. A laboratóriumi szűrésnek meg kell felelnie a következő szabványoknak (lásd az NCI CTCAE 5.0-t). Minden laboratóriumi vizsgálati eredménynek a következő stabil tartományon belül kell lennie, és nincs folyamatos támogató kezelés.

   1. Vérvizsgálat: fehérvérsejt WBC≥1,5×10^9/L; vérlemezkeszám PLT ≥60×10^9/L; hemoglobin tartalom Hb ≥8,0g/dl; limfocita LYM≥0,4×10^9/l;
   2. Vér biokémia: szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, ha a szérum kreatinin > 1,5 × ULN, kreatinin-clearance sebessége >50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet szerint számítva); szérum összbilirubin ≤ 1,5 × ULN, alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2 × ULN, aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2 × ULN ( ALT ≤ 5 × ULN májmetasztázisban vagy májrákban szenvedő betegeknél, AST ≤ 5 × ULN).
   3. amiláz és lipáz ≤ 1,5 × ULN;
   4. Rutin vizeletvizsgálat: vizeletfehérje <2+
9. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >45% szívszín Doppler ultrahang vizsgálatban egy hónapon belül.
10. Termékenységi állapot: fogamzóképes korú nőbetegek vagy férfibetegek, akiknek szexuális partnere fogamzóképes korú nő, hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a beleegyező nyilatkozat aláírásától az utolsó sejtinfúziót követő 6 hónapig (a fogamzóképes korú nők közé tartoznak a premenopauzában lévő nők is és premenopauzás nők). Nők a menopauzát követő 2 éven belül).
11. Az alanynak alá kell írnia és dátumoznia kell egy írásos beleegyező nyilatkozatot.
12. Az alanynak hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen az előre meghatározott kezelési tervnek, laboratóriumi vizsgálatnak, nyomon követési és egyéb kutatási követelményeknek.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi feltételek bármelyikének megfelelő alanyok nem választhatók ebbe a vizsgálatba;

1. Nők terhesség és szoptatás alatt.
2. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert kórtörténetében; akut vagy krónikus aktív hepatitis B (HBsAg pozitív); akut vagy krónikus aktív hepatitis C (HCV antitest pozitív). A szifilisz ellenanyag pozitív; Epstein-Barr vírus DNS kvantitatív > 500 kópia; Citomegalovírus (CMV) fertőzés (IgM pozitív).
3. Aktív vagy klinikailag rosszul kontrollált súlyos fertőzések.
4. Jelenleg kezelést igénylő szívbetegség vagy rosszul kontrollált magas vérnyomás áll fenn (a szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás >90 Hgmm standard vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel végzett kezelés után).

5. Az alábbi szívbetegségek vagy tünetek bármelyikének jelenléte:

   1. Instabil angina;
   2. 1 éven belül szívinfarktus következett be;
   3. EKG nyugalmi QTc>450ms (férfi) vagy QTc>470ms (nő);
   4. A nyugalmi állapotú EKG vizsgálat fontos klinikai jelentőségű eltéréseket (például kóros pulzusszám, ingerületvezetés, morfológiai jellemzők stb.) vagy teljes bal oldali köteg ágblokkot vagy harmadfokú szívblokkot vagy másodfokú szívblokkot vagy PR-intervallum> 250 ms;
   5. Vannak olyan tényezők, amelyek növelik a QTc-megnyúlás és a kóros szívfrekvencia kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családban, vagy 40 év alatti családtagok hirtelen halála, vagy elhúzódó időszakok. egyidejű gyógyszeres kezelés.
6. Rendellenes véralvadási funkció (INR>1,5 × ULN), ha a vérzésre hajlamos vagy trombolízist vagy hagyományos antikoaguláns kezelést (például warfarint vagy heparint) kapnak, a betegeknek hosszú távú thrombocyta-aggregáció-gátló kezelésre van szükségük (aszpirin, dózis> 300 mg/nap; Clopidogrel, dózis> 75 mg/nap).
7. Azok az alanyok, akiknek kortikoszteroidokat vagy más immunszuppresszív gyógyszereket kell alkalmazniuk szisztémás terápia céljából a kezelési időszak alatt.
8. Kezelés előtt a vér oxigénszaturációja ≤95% (utalva az impulzus oxigén kimutatására).
9. Az aferézis előtt 2 héten belül >15 mg/nap prednizonnak megfelelő szisztémás szteroidot kapott, kivéve az inhalációs szteroidokat.
10. A limfociták eltávolítására szolgáló kemoterápia előkezelése előtt az alany új aritmiát fejlesztett ki, beleértve, de nem kizárólagosan, gyógyszerekkel nem kontrollálható ritmuszavart, vazopresszort igénylő hipotenziót, baktériumokat, gombákat vagy intravénás antibiotikumot igénylő intravénás antibiotikumokat. Vírusos fertőzés. Azok az alanyok, akik tesztantibiotikumot használnak a fertőzés megelőzésére, a vizsgáló feladata annak eldöntése, hogy a résztvevők továbbra is részt vehetnek-e a tesztben.
11. Kezelést igénylő ismert, múltban vagy jelenlegi hepatikus encephalopathia; olyan betegek, akiknek jelenleg vagy a kórtörténetében központi idegrendszeri betegség szerepel, például epilepsziás rohamok, agyi ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy bármilyen kapcsolódó központi idegrendszeri érintettség Autoimmun betegség; központi idegrendszeri áttét vagy agyhártya-áttét klinikai tünetekkel, vagy egyéb bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a beteg központi idegrendszeri áttétje vagy agyhártya-áttétje nem kontrollált, és a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy nem alkalmas a csoportba való felvételre.
12. Az alanyok képalkotó vizsgálatának eredménye a második szakaszban: a májat ≥50%-os daganatok váltják fel, vagy a fő portális véna tumorthrombus, vagy a tumor thrombus behatol a mesenterialis vénába/inferior vena cava-ba; vagy centrális vagy kiterjedt, nem metasztatikus elváltozások vannak.

13. Olyan betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg más rosszindulatú daganata is volt, az alábbi kivételekkel:

    • Megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinóma (a vizsgálatba való felvétel előtt elegendő sebgyógyulás szükséges);
    • Méhnyakrák vagy emlőrák in situ, gyógyító kezelést követően a vizsgálat előtt legalább 3 évvel nincs jele a kiújulásnak;
    • Az elsődleges rosszindulatú daganatot teljesen eltávolították, és 5 éven keresztül teljesen megszűnt.
14. A múltban más CAR-T kezelést és TCR-T kezelést is kapott.
15. Anti-PD-1/PD-L1 monoklonális antitest kezelésben részesült az aferézis előtt 4 héten belül.
16. Olyan alanyok, akik korábban más génterápiában részesültek.
17. Súlyos mentális zavarokkal küzdő alanyok.
18. Részt vett más klinikai vizsgálatokban az elmúlt hónapban.
19. A kutató úgy értékeli, hogy az alany nem tud vagy nem akar megfelelni a kutatási protokoll követelményeinek.
20. Az alany különböző okok miatt kilépett a vizsgálatból, és nem tudott újra részt venni a vizsgálatban.