IMC001 per la ricerca clinica sui tumori maligni avanzati dell'apparato digerente

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 70 anni (compreso il valore limite), sia maschi che femmine.
2. Il primo stadio richiede pazienti con tumori maligni dell'apparato digerente (inclusi carcinoma gastrico avanzato, carcinoma colorettale avanzato, carcinoma pancreatico avanzato, carcinoma epatico avanzato) che hanno fallito precedenti trattamenti standard e non hanno altri metodi di trattamento efficaci fattibili. I documenti per la diagnosi di tumori maligni avanzati dell'apparato digerente includono referti di imaging (TC/MRI) o risultati di esami patologici. La seconda fase richiede pazienti con metastasi epatiche di neoplasie avanzate dell'apparato digerente (incluse metastasi epatiche da cancro gastrico, metastasi epatiche da cancro colorettale e metastasi epatiche da cancro pancreatico) che hanno precedentemente fallito il trattamento standard e non hanno altri metodi di trattamento efficaci fattibili. L'investigatore può giudicarlo. Eseguire la terapia di ablazione con radiofrequenza/microonde. I documenti per la diagnosi di metastasi epatiche da neoplasie avanzate dell'apparato digerente includono referti di imaging (TC/MRI) o risultati di esami patologici.
3. Il periodo di sopravvivenza atteso del soggetto è ≥12 settimane.
4. Secondo lo standard RECIST V.1.1, i soggetti che partecipano alla prima fase dell'escalation della dose devono avere almeno una lesione bersaglio che possa essere valutata stabilmente. I partecipanti che partecipano alla seconda fase della terapia infusionale EpCAM CAR-T combinata con la terapia di ablazione locale con radiofrequenza/microonde devono avere almeno una malattia non target nel fegato adatta alla terapia di ablazione con radiofrequenza/microonde.
5. La colorazione istologica di EpCAM nel campione di tessuto tumorale bioptico è positiva.
6. I soggetti nella seconda fase richiedono la classificazione Child-Pugh della funzionalità epatica come A o B (punteggio ≤ 7 punti).
7. Punteggio di resistenza ECOG 0~1.

8. Il soggetto ha una sufficiente funzionalità degli organi e del midollo osseo. Lo screening di laboratorio deve soddisfare i seguenti standard (fare riferimento a NCI CTCAE 5.0). Tutti i risultati dei test di laboratorio devono rientrare nel seguente intervallo stabile e non è previsto un trattamento di supporto continuo.

   1. Analisi del sangue: globuli bianchi WBC≥1.5×10^9/L; conta piastrinica PLT ≥60×10^9/L; contenuto di emoglobina Hb ≥8,0 g/dL; linfociti LYM≥0,4×10^9/L;
   2. Biochimica del sangue: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, se la creatinina sierica> 1,5 × ULN, tasso di clearance della creatinina>50 ml/min (calcolato secondo la formula di Cockcroft-Gault); bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN, alanina aminotransferasi (ALT)≤2×ULN, aspartato aminotransferasi (AST)≤2×ULN (ALT≤5×ULN in pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato, AST≤5×ULN).
   3. Amilasi e lipasi ≤ 1,5 × ULN;
   4. Esame delle urine di routine: proteine ​​urinarie <2+
9. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)> 45% all'esame ecografico color Doppler cardiaco entro un mese.
10. Stato di fertilità: le pazienti di sesso femminile in età fertile o i pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono donne in età fertile sono disposte ad adottare misure contraccettive efficaci dalla firma del modulo di consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima infusione di cellule (le donne in età fertile includono le donne in premenopausa e donne in premenopausa). Donne entro 2 anni dalla menopausa).
11. Il soggetto deve firmare e datare un modulo di consenso informato scritto.
12. Il soggetto deve essere disposto e in grado di rispettare il piano di trattamento predeterminato, l'esame di laboratorio, il follow-up e altri requisiti di ricerca.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano una delle seguenti condizioni non possono essere selezionati per questo studio;

1. Donne durante la gravidanza e l'allattamento.
2. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); epatite B acuta o cronica attiva (HBsAg positivo); epatite C attiva acuta o cronica (anticorpo HCV positivo). L'anticorpo della sifilide è positivo; DNA del virus di Epstein-Barr quantitativo> 500 copie; Infezione da citomegalovirus (CMV) (IgM positiva).
3. Infezioni gravi che sono attive o scarsamente controllate clinicamente.
4. Attualmente è presente una cardiopatia che richiede trattamento o un'ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg dopo trattamento con farmaci antipertensivi standardizzati).

5. La presenza di uno qualsiasi dei seguenti sintomi clinici o malattie cardiache:

   1. Angina instabile;
   2. L'infarto del miocardio si è verificato entro 1 anno;
   3. ECG a riposo QTc>450 ms (maschi) o QTc>470 ms (femmine);
   4. L'esame ECG a riposo ha rilevato anomalie di importante significato clinico (come frequenza cardiaca, conduzione, caratteristiche morfologiche anormali, ecc.) o blocco di branca sinistra completo o blocco cardiaco di terzo grado o blocco cardiaco di secondo grado o intervallo PR> 250 ms;
   5. Ci sono fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e frequenza cardiaca anormale, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare della sindrome del QT lungo o morte improvvisa di familiari inspiegabili sotto i 40 anni o periodi prolungati farmaco concomitante.
6. Funzione anormale della coagulazione del sangue (INR> 1,5 × ULN), tendenza al sanguinamento o sottoposti a trombolisi o terapia anticoagulante convenzionale (come warfarin o eparina), i pazienti necessitano di una terapia antipiastrinica a lungo termine (aspirina, dose > 300 mg/die; Clopidogrel, dose > 75 mg/die).
7. Soggetti che necessitano di utilizzare corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori per terapia sistemica durante il periodo di trattamento.
8. Prima del trattamento, saturazione di ossigeno nel sangue ≤95% (riferita al rilevamento dell'ossigeno nel polso).
9. - Hanno ricevuto steroidi sistemici equivalenti a> 15 mg / die di prednisone entro 2 settimane prima dell'aferesi, ad eccezione degli steroidi per via inalatoria.
10. Prima del pretrattamento della chemioterapia per la rimozione dei linfociti, il soggetto ha sviluppato una nuova aritmia, inclusa ma non limitata a aritmia che non può essere controllata con farmaci, ipotensione che richiede vasopressori, batteri, funghi o antibiotici per via endovenosa che richiedono antibiotici per via endovenosa. Infezione virale. Spetta allo sperimentatore determinare se i partecipanti possono continuare a partecipare al test.
11. Encefalopatia epatica pregressa o attuale che richiede trattamento; pazienti con malattia del sistema nervoso centrale in corso o pregressa, come crisi epilettiche, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi coinvolgimento del sistema nervoso centrale associato Malattia autoimmune; metastasi del sistema nervoso centrale o metastasi meningee con sintomi clinici, o altre prove che le metastasi del sistema nervoso centrale o le metastasi meningee del paziente non sono state controllate e lo sperimentatore ha ritenuto che non fosse adatto per l'inclusione nel gruppo.
12. I risultati dell'esame di imaging dei soggetti nella seconda fase: il fegato è sostituito da tumori ≥50%, o il trombo tumorale della vena porta principale, o il trombo tumorale invade la vena mesenterica/vena cava inferiore; oppure sono presenti lesioni centrali o estese non metastatiche.

13. Pazienti che hanno avuto altri tumori maligni prima o contemporaneamente, con le seguenti eccezioni:

    • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato (è necessaria una sufficiente guarigione della ferita prima di essere arruolato nello studio);
    • Cancro cervicale o carcinoma mammario in situ, dopo trattamento curativo, non vi è alcun segno di recidiva almeno 3 anni prima dello studio;
    • Il tumore maligno primitivo è stato completamente rimosso e completamente rimesso per ≥5 anni.
14. Hanno ricevuto altri trattamenti CAR-T e trattamenti TCR-T in passato.
15. - Ricevuto trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1 entro 4 settimane prima dell'aferesi.
16. Soggetti che hanno ricevuto altre terapie geniche in passato.
17. Soggetti con gravi disturbi mentali.
18. Ha partecipato ad altri studi clinici nell'ultimo mese.
19. Il ricercatore valuta che il soggetto non è in grado o non vuole rispettare i requisiti del protocollo di ricerca.
20. Il soggetto si è ritirato dallo studio per vari motivi e non ha potuto partecipare nuovamente allo studio.