IMC001 pro klinický výzkum pokročilých malignit trávicího systému

Kritéria pro zařazení:

1. Věk mezi 18 a 70 lety (včetně hraniční hodnoty), muž i žena.
2. První stadium vyžaduje pacienty se zhoubnými nádory trávicího systému (včetně pokročilého karcinomu žaludku, pokročilého kolorektálního karcinomu, pokročilého karcinomu slinivky břišní, pokročilého karcinomu jater), u kterých selhala předchozí standardní léčba a nemají jiné proveditelné účinné léčebné metody. Mezi podklady pro diagnostiku pokročilých malignit trávicího systému patří zobrazovací zprávy (CT/MRI) nebo výsledky patologického vyšetření. Druhá fáze vyžaduje pacienty s jaterními metastázami pokročilých malignit trávicího systému (včetně jaterních metastáz karcinomu žaludku, jaterních metastáz kolorektálního karcinomu a jaterních metastáz karcinomu slinivky břišní), u kterých dříve selhala standardní léčba a nemají žádné jiné proveditelné účinné léčebné metody. Vyšetřovatel to může posoudit. Proveďte radiofrekvenční/mikrovlnnou ablační terapii. Dokumenty pro diagnostiku jaterních metastáz z pokročilých malignit trávicího systému zahrnují zobrazovací zprávy (CT/MRI) nebo výsledky patologického vyšetření.
3. Očekávaná doba přežití subjektu je ≥12 týdnů.
4. Podle standardu RECIST V.1.1 musí mít subjekty účastnící se první fáze eskalace dávky alespoň jednu cílovou lézi, kterou lze stabilně hodnotit. Účastníci účastnící se druhé fáze infuzní terapie EpCAM CAR-T kombinované s lokální radiofrekvenční/mikrovlnnou ablační terapií musí mít alespoň jedno necílové onemocnění jater, které je vhodné pro radiofrekvenční/mikrovlnnou ablační terapii.
5. Histologické barvení EpCAM ve vzorku biopsie nádorové tkáně je pozitivní.
6. Subjekty ve druhém stádiu vyžadují Child-Pugh klasifikaci jaterních funkcí jako A nebo B (skóre ≤ 7 bodů).
7. Skóre výdrže ECOG 0–1.

8. Subjekt má dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně. Laboratorní screening musí splňovat následující standardy (viz NCI CTCAE 5.0). Všechny výsledky laboratorních testů by měly být v následujícím stabilním rozmezí a neexistuje žádná nepřetržitá podpůrná léčba.

   1. Krevní test: bílé krvinky WBC≥1,5×10^9/l; počet krevních destiček PLT ≥60x10^9/l; obsah hemoglobinu Hb ≥8,0 g/dl; lymfocyt LYM≥0,4x10^9/l;
   2. Biochemie krve: sérový kreatinin≤1,5×ULN, pokud sérový kreatinin > 1,5 × ULN, rychlost clearance kreatininu > 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN, alaninaminotransferáza (ALT)≤2×ULN, aspartátaminotransferáza (AST)≤2×ULN (ALT≤5×ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo rakovinou jater, AST≤5×ULN).
   3. Amyláza a lipáza ≤ 1,5 x ULN;
   4. Rutinní vyšetření moči: bílkovina v moči <2+
9. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 45 % při barevném dopplerovském ultrazvukovém vyšetření srdce do jednoho měsíce.
10. Fertilní stav: pacientky ve fertilním věku nebo pacienti muži, jejichž sexuálními partnery jsou ženy v plodném věku, jsou ochotni přijmout účinná antikoncepční opatření od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední buněčné infuzi (ženy ve fertilním věku zahrnují premenopauzální ženy a ženy před menopauzou). ženy do 2 let po menopauze).
11. Subjekt musí podepsat a datovat písemný informovaný souhlas.
12. Subjekt musí být ochoten a schopen splnit předem stanovený léčebný plán, laboratorní vyšetření, sledování a další požadavky na výzkum.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kteroukoli z následujících podmínek, nemohou být pro tuto studii vybrány;

1. Ženy během těhotenství a kojení.
2. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV); akutní nebo chronická aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní); akutní nebo chronická aktivní hepatitida C (pozitivní HCV protilátky). Protilátka proti syfilis je pozitivní; DNA viru Epstein-Barrové kvantitativní > 500 kopií; Cytomegalovirová (CMV) infekce (IgM pozitivní).
3. Závažné infekce, které jsou aktivní nebo špatně klinicky kontrolované.
4. V současné době existuje srdeční onemocnění vyžadující léčbu nebo špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg po léčbě standardizovanými antihypertenzivy).

5. Přítomnost některého z následujících srdečních klinických příznaků nebo onemocnění:

   1. Nestabilní angina pectoris;
   2. K infarktu myokardu došlo do 1 roku;
   3. EKG v klidu QTc>450 ms (muž) nebo QTc>470 ms (žena);
   4. Vyšetřením EKG v klidovém stavu byly zjištěny abnormality důležitého klinického významu (jako je abnormální srdeční frekvence, vedení, morfologické charakteristiky atd.) nebo úplná blokáda levého raménka nebo srdeční blok třetího stupně nebo srdeční blokáda druhého stupně nebo PR interval > 250 ms;
   5. Existují faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu a abnormální srdeční frekvence, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlá smrt nevysvětlitelných členů rodiny mladších 40 let nebo prodloužená období. souběžná medikace.
6. Abnormální funkce koagulace krve (INR>1,5×ULN), sklon ke krvácení nebo užívající trombolýzu nebo konvenční antikoagulační léčbu (jako je warfarin nebo heparin), pacienti potřebují dlouhodobou protidestičkovou léčbu (aspirin, dávka > 300 mg/den; klopidogrel, dávka > 75 mg/den).
7. Subjekty, které potřebují používat kortikosteroidy nebo jiné imunosupresivní léky pro systémovou léčbu během období léčby.
8. Před léčbou je saturace krve kyslíkem ≤ 95 % (s odkazem na pulzní detekci kyslíku).
9. Během 2 týdnů před aferézou dostávali systémové steroidy ekvivalentní >15 mg/den prednisonu, s výjimkou inhalačních steroidů.
10. Před předléčenou chemoterapií pro odstranění lymfocytů se u subjektu vyvinula nová arytmie, včetně, ale bez omezení, arytmie, kterou nelze kontrolovat léky, hypotenze, která vyžaduje vazopresor, bakterií, hub nebo intravenózních antibiotik, která vyžadují intravenózní antibiotika. Virová infekce. Subjekty, které používají testovací antibiotika k prevenci infekce, jsou na výzkumníkovi, aby určil, zda se účastníci mohou nadále účastnit testu.
11. Známá minulá nebo současná jaterní encefalopatie vyžadující léčbu; pacienti se současnou nebo anamnézou onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou epileptické záchvaty, cerebrální ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli související postižení centrálního nervového systému Autoimunitní onemocnění; metastázy centrálního nervového systému nebo meningeální metastázy s klinickými symptomy nebo jiným důkazem, že pacientovy metastázy do centrálního nervového systému nebo metastázy mozkových blan nebyly kontrolovány a zkoušející usoudil, že nejsou vhodné pro zařazení do skupiny.
12. Výsledky zobrazovacího vyšetření subjektů ve druhém stádiu: játra jsou nahrazena nádory ≥50 %, nebo nádorový trombus hlavní portální žíly nebo nádorový trombus invaduje do mezenterické žíly/dolní duté žíly; nebo existují centrální nebo rozsáhlé nemetastatické léze.

13. Pacienti, kteří dříve nebo současně měli jiné zhoubné nádory, s následujícími výjimkami:

    • Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (před zařazením do studie je vyžadováno dostatečné hojení ran);
    • Rakovina děložního čípku nebo rakovina prsu in situ po kurativní léčbě nejeví známky recidivy alespoň 3 roky před studií;
    • Primární maligní nádor byl zcela odstraněn a zcela remitován po dobu ≥ 5 let.
14. V minulosti jste podstoupili jinou léčbu CAR-T a léčbu TCR-T.
15. Během 4 týdnů před aferézou byla léčena monoklonální protilátkou anti-PD-1/PD-L1.
16. Subjekty, které v minulosti podstoupily jinou genovou terapii.
17. Subjekty s těžkými duševními poruchami.
18. V uplynulém měsíci se účastnil dalších klinických studií.
19. Výzkumník posoudí, že subjekt není schopen nebo ochoten splnit požadavky výzkumného protokolu.
20. Subjekt ze studie z různých důvodů odstoupil a nemohl se studie znovu zúčastnit.