IMC001 для клинических исследований передовых злокачественных новообразований пищеварительной системы

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 70 лет (включая граничное значение), как мужчины, так и женщины.
2. На первом этапе требуются пациенты со злокачественными опухолями пищеварительной системы (включая распространенный рак желудка, распространенный колоректальный рак, распространенный рак поджелудочной железы, распространенный рак печени), у которых предыдущие стандартные методы лечения оказались неэффективными и у которых нет других возможных эффективных методов лечения. Документы для диагностики запущенных злокачественных новообразований пищеварительной системы включают отчеты о визуализации (КТ/МРТ) или результаты патологоанатомического исследования. На втором этапе требуются пациенты с метастазами в печени поздних стадий злокачественных новообразований пищеварительной системы (включая метастазы в печень рака желудка, метастазы в печень колоректального рака и метастазы в печень рака поджелудочной железы), у которых стандартное лечение ранее было неэффективным и у которых нет других возможных эффективных методов лечения. Об этом может судить следователь. Выполните радиочастотную/микроволновую абляцию. Документы для диагностики метастазов в печени при поздних стадиях злокачественных новообразований пищеварительной системы включают отчеты о визуализации (КТ/МРТ) или результаты патологоанатомического исследования.
3. Ожидаемый период выживания субъекта составляет ≥12 недель.
4. Согласно стандарту RECIST V.1.1, субъекты, участвующие в первой фазе повышения дозы, должны иметь по крайней мере одно целевое поражение, которое можно оценить стабильно. Участники, участвующие во второй фазе инфузионной терапии EpCAM CAR-T в сочетании с терапией локальной радиочастотной/микроволновой абляции, должны иметь по крайней мере одно нецелевое заболевание печени, подходящее для терапии радиочастотной/микроволновой абляции.
5. Гистологическое окрашивание EpCAM в образце биоптата опухолевой ткани положительное.
6. Субъектам на втором этапе требуется классификация функции печени по Чайлд-Пью как A или B (оценка ≤ 7 баллов).
7. Оценка выносливости по шкале ECOG 0～1.

8. Субъект имеет достаточную функцию органов и костного мозга. Лабораторный скрининг должен соответствовать следующим стандартам (см. NCI CTCAE 5.0). Все результаты лабораторных анализов должны быть в пределах следующего стабильного диапазона, и не должно быть непрерывного поддерживающего лечения.

   1. Анализ крови: лейкоциты WBC≥1,5×10^9/л; количество тромбоцитов PLT ≥60×10^9/л; содержание гемоглобина Hb ≥8,0 г/дл; LYM лимфоцитов ≥0,4×10^9/л;
   2. Биохимия крови: креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН, если креатинин сыворотки> 1,5 × ВГН, скорость клиренса креатинина >50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта); общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ)≤2×ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ)≤2×ВГН (АЛТ≤5×ВГН у пациентов с метастазами в печень или раком печени, АСТ≤5×ВГН).
   3. Амилаза и липаза ≤ 1,5 × ВГН;
   4. Рутинное исследование мочи: белок мочи <2+
9. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)> 45% в цветном допплеровском ультразвуковом исследовании сердца в течение одного месяца.
10. Статус фертильности: пациентки детородного возраста или пациенты мужского пола, половыми партнерами которых являются женщины детородного возраста, готовы принимать эффективные меры контрацепции с момента подписания формы информированного согласия до 6 месяцев после последней инфузии клеток (женщины детородного возраста включают женщин в пременопаузе). и женщин в пременопаузе). Женщины в течение 2 лет после менопаузы).
11. Субъект должен подписать и поставить дату письменной формы информированного согласия.
12. Субъект должен быть готов и способен соблюдать заранее определенный план лечения, лабораторного обследования, последующего наблюдения и других требований исследования.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих условий, не могут быть выбраны для этого исследования;

1. Женщинам в период беременности и лактации.
2. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); острый или хронический активный гепатит В (HBsAg положительный); острый или хронический активный гепатит С (положительный результат на антитела к ВГС). Антитела к сифилису положительны; ДНК вируса Эпштейна-Барр количественная > 500 копий; Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (IgM положительный).
3. Тяжелые инфекции, которые активны или плохо поддаются клиническому контролю.
4. В настоящее время имеется заболевание сердца, требующее лечения, или плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст. после лечения стандартизированными антигипертензивными препаратами).

5. Наличие любого из следующих сердечных клинических симптомов или заболеваний:

   1. Нестабильная стенокардия;
   2. Инфаркт миокарда произошел в течение 1 года;
   3. ЭКГ в покое QTc>450 мс (мужчины) или QTc>470 мс (женщины);
   4. При исследовании ЭКГ в состоянии покоя были обнаружены аномалии, имеющие важное клиническое значение (например, нарушение частоты сердечных сокращений, проводимости, морфологических характеристик и т. д.), или полная блокада левой ножки пучка Гиса, или блокада сердца третьей степени, или блокада сердца второй степени, или интервал PR > 250 мс;
   5. Существуют факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc и аномальной частоты сердечных сокращений, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, внезапная смерть членов семьи в возрасте до 40 лет по необъяснимым причинам или длительные менструации. сопутствующие лекарства.
6. Нарушение свертывающей функции крови (МНО>1,5×ВГН), склонность к кровотечениям или получающие тромболизис или стандартную антикоагулянтную терапию (например, варфарин или гепарин), пациенты нуждаются в длительной антитромбоцитарной терапии (аспирин, доза> 300 мг/день; клопидогрел, доза> 75 мг/день).
7. Субъекты, которым необходимо использовать кортикостероиды или другие иммунодепрессанты для системной терапии в период лечения.
8. До лечения сатурация крови кислородом ≤95% (имеется в виду пульсовое определение кислорода).
9. Получали системные стероиды, эквивалентные >15 мг/сут преднизолона, в течение 2 недель до афереза, за исключением ингаляционных стероидов.
10. Перед предварительной химиотерапией для удаления лимфоцитов у субъекта развилась новая аритмия, включая, помимо прочего, аритмию, которую нельзя контролировать с помощью лекарств, гипотензию, требующую вазопрессоров, бактерий, грибков или внутривенных антибиотиков, которые требуют внутривенного введения антибиотиков. Вирусная инфекция. Субъекты, которые используют тестовые антибиотики для предотвращения инфекции, должны определить исследователь, могут ли участники продолжать участвовать в тесте.
11. Известная перенесенная или текущая печеночная энцефалопатия, требующая лечения; пациенты с заболеванием центральной нервной системы в настоящее время или в анамнезе, таким как эпилептические припадки, церебральная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое ассоциированное поражение центральной нервной системы. Аутоиммунное заболевание; метастазы в центральную нервную систему или менингеальные метастазы с клиническими симптомами, или другие доказательства того, что метастазы в центральную нервную систему или менингеальные метастазы пациента не контролируются, и исследователь решил, что это не подходит для включения в группу.
12. Результаты визуализирующего обследования обследуемых на втором этапе: печень замещена опухолью ≥50%, или опухолевой тромб главной воротной вены, или опухолевой тромб прорастает в брыжеечную вену/нижнюю полую вену; или имеются центральные или обширные неметастатические поражения.

13. Пациенты, у которых ранее или одновременно были другие злокачественные опухоли, за следующими исключениями:

    • Адекватно пролеченная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома (для включения в исследование требуется достаточное заживление раны);
    • Рак шейки матки или рак молочной железы in situ после радикального лечения, отсутствие признаков рецидива по крайней мере за 3 года до исследования;
    • Первичная злокачественная опухоль была полностью удалена и полностью регрессировала в течение ≥5 лет.
14. Получали другие виды лечения CAR-T и TCR-T в прошлом.
15. Получал лечение моноклональными антителами против PD-1/PD-L1 в течение 4 недель до афереза.
16. Субъекты, которые получали другую генную терапию в прошлом.
17. Субъекты с тяжелыми психическими расстройствами.
18. Участвовал в других клинических исследованиях за последний месяц.
19. Исследователь оценивает, что субъект не может или не желает соблюдать требования протокола исследования.
20. Субъект выбыл из исследования по разным причинам и больше не мог участвовать в исследовании.