IMC001 til klinisk forskning i avancerede maligniteter i fordøjelsessystemet

Inklusionskriterier:

1. Alder mellem 18 og 70 år (inklusive grænseværdi), både mand og kvinde.
2. Den første fase kræver patienter med ondartede tumorer i fordøjelsessystemet (herunder fremskreden mavekræft, fremskreden tyktarmskræft, fremskreden bugspytkirtelkræft, fremskreden levercancer), som har fejlet tidligere standardbehandlinger og ikke har andre mulige effektive behandlingsmetoder. Dokumenterne til diagnosticering af avancerede maligniteter i fordøjelsessystemet omfatter billeddiagnostiske rapporter (CT/MRI) eller patologiske undersøgelsesresultater. Den anden fase kræver patienter med levermetastaser af avancerede fordøjelsessystemet maligniteter (herunder gastrisk cancer levermetastaser, kolorektal cancer levermetastaser og bugspytkirtelcancer levermetastaser), som tidligere har fejlet standardbehandling og ikke har andre gennemførlige effektive behandlingsmetoder. Efterforskeren kan bedømme det. Udfør radiofrekvens-/mikrobølgeablationsterapi. Dokumenter til diagnosticering af levermetastaser fra avancerede maligniteter i fordøjelsessystemet omfatter billeddiagnostiske rapporter (CT/MRI) eller patologiske undersøgelsesresultater.
3. Forsøgspersonens forventede overlevelsesperiode er ≥12 uger.
4. I henhold til RECIST V.1.1-standarden skal forsøgspersoner, der deltager i den første fase af dosiseskalering, have mindst én mållæsion, der kan evalueres stabilt. Deltagere, der deltager i anden fase af EpCAM CAR-T infusionsbehandling kombineret med lokal radiofrekvens/mikrobølgeablationsterapi, skal have mindst én ikke-målsygdom i leveren, der er egnet til radiofrekvens/mikrobølgeablationsterapi.
5. Den histologiske farvning af EpCAM i biopsitumorvævsprøven er positiv.
6. Forsøgspersoner i anden fase kræver Child-Pugh klassificering af leverfunktion som A eller B (score ≤ 7 point).
7. ECOG-udholdenhedsscore 0-1.

8. Forsøgspersonen har tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion. Laboratoriescreening skal opfylde følgende standarder (se NCI CTCAE 5.0). Alle laboratorietestresultater bør ligge inden for følgende stabile interval, og der er ingen kontinuerlig understøttende behandling.

   1. Blodprøve: hvide blodlegemer WBC≥1,5×10^9/L; blodpladetal PLT ≥60×10^9/L; hæmoglobinindhold Hb ≥8,0g/dL; lymfocyt LYM≥0,4x10^9/L;
   2. Blodbiokemi: serumkreatinin≤1,5×ULN, hvis serum kreatinin >1,5×ULN, kreatinin-clearance-hastighed >50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formlen); serum total bilirubin≤1,5×ULN, alanin Aminotransferase (ALT)≤2×ULN, aspartataminotransferase (AST)≤2×ULN (ALT≤5×ULN hos patienter med levermetastaser eller levercancer, AST≤5×ULN).
   3. Amylase og lipase ≤ 1,5 x ULN;
   4. Rutinemæssig urinundersøgelse: urinprotein <2+
9. Den venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF)>45 % i hjertefarve Doppler ultralydsundersøgelse inden for en måned.
10. Fertilitetsstatus: kvindelige patienter i den fødedygtige alder eller mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er kvinder i den fødedygtige alder, er villige til at tage effektive præventionsforanstaltninger fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 6 måneder efter den sidste celleinfusion (kvinder i den fødedygtige alder omfatter præmenopausale kvinder og præmenopausale kvinder). Kvinder inden for 2 år efter overgangsalderen).
11. Forsøgspersonen skal underskrive og datere en skriftlig informeret samtykkeerklæring.
12. Forsøgspersonen skal være villig og i stand til at overholde den forudbestemte behandlingsplan, laboratorieundersøgelse, opfølgning og andre forskningskrav.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder nogen af ​​følgende betingelser, kan ikke udvælges til denne undersøgelse;

1. Kvinder under graviditet og amning.
2. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion; akut eller kronisk aktiv hepatitis B (HBsAg positiv); akut eller kronisk aktiv hepatitis C (HCV-antistofpositiv). Syfilis-antistof er positivt; Epstein-Barr virus DNA kvantitativt > 500 kopier; Cytomegalovirus (CMV) infektion (IgM positiv).
3. Alvorlige infektioner, der er aktive eller dårligt klinisk kontrolleret.
4. På nuværende tidspunkt er der en behandlingskrævende hjertesygdom eller en dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >90 mmHg efter behandling med standardiserede antihypertensiva).

5. Tilstedeværelsen af ​​nogen af ​​følgende hjertekliniske symptomer eller sygdomme:

   1. Ustabil angina;
   2. Myokardieinfarkt opstod inden for 1 år;
   3. EKG i hvile QTc>450ms (han) eller QTc>470ms (hun);
   4. Hviletilstands-EKG-undersøgelsen fandt abnormiteter af vigtig klinisk betydning (såsom unormal hjertefrekvens, overledning, morfologiske karakteristika osv.) eller komplet venstre grenblok eller tredjegrads hjerteblok eller andengrads hjerteblok eller PR-interval > 250ms;
   5. Der er faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse og unormal hjertefrekvens, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller pludselig død hos uforklarlige familiemedlemmer under 40 år eller længere perioder Periode samtidig medicinering.
6. Unormal blodkoagulationsfunktion (INR>1,5×ULN), blødningstendens eller får trombolyse eller konventionel antikoaguleringsterapi (såsom warfarin eller heparin), har patienter behov for langvarig trombocythæmmende behandling (aspirin, dosis > 300 mg/dag; Clopidogrel, dosis > 75 mg/dag).
7. Forsøgspersoner, der skal bruge kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler til systemisk terapi i behandlingsperioden.
8. Før behandling, blodets iltmætning ≤95% (hvis pulsiltdetektion).
9. Har fået systemiske steroider svarende til >15 mg/dag af prednison inden for 2 uger før aferese, bortset fra inhalationssteroider.
10. Før forbehandlingen af ​​kemoterapi til fjernelse af lymfocytter udviklede forsøgspersonen en ny arytmi, herunder, men ikke begrænset til, arytmi, der ikke kan kontrolleres med lægemidler, hypotension, der kræver vasopressor, bakterier, svampe eller intravenøse antibiotika, der kræver intravenøse antibiotika. Virusinfektion. Forsøgspersoner, der bruger testantibiotika til at forhindre infektion, er op til efterforskeren at afgøre, om deltagerne kan fortsætte med at deltage i testen.
11. Kendt tidligere eller nuværende hepatisk encefalopati, der kræver behandling; patienter med aktuel eller historie med sygdom i centralnervesystemet, såsom epileptiske anfald, cerebral iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver associeret involvering af centralnervesystemet Autoimmun sygdom; centralnervesystemmetastaser eller meningeal metastaser med kliniske symptomer, eller anden dokumentation for, at patientens centralnervesystemmetastase eller meningealmetastase ikke er blevet kontrolleret, og investigator vurderede, at det ikke var egnet til inklusion i gruppen.
12. Resultaterne af billeddiagnostisk undersøgelse af forsøgspersonerne i andet trin: leveren erstattes af tumorer ≥50%, eller hovedportalvenetumortromben, eller tumorthromben invaderer mesenterialvenen/vena cava inferior; eller der er centrale eller omfattende ikke-metastatiske læsioner.

13. Patienter, der har haft andre ondartede tumorer før eller samtidig, med følgende undtagelser:

    • Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulært karcinom (nok sårheling er påkrævet, før de bliver optaget i undersøgelsen);
    • Livmoderhalskræft eller brystkræft in situ, efter helbredende behandling, er der ingen tegn på tilbagefald mindst 3 år før undersøgelsen;
    • Den primære ondartede tumor er blevet fuldstændig fjernet og fuldstændig remitteret i ≥5 år.
14. Har tidligere modtaget andre CAR-T behandlinger og TCR-T behandlinger.
15. Modtog anti-PD-1/PD-L1 monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før aferese.
16. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget anden genterapi.
17. Forsøgspersoner med alvorlige psykiske lidelser.
18. Deltog i andre kliniske undersøgelser i den seneste måned.
19. Forskeren vurderer, at forsøgspersonen ikke er i stand til eller ønsker at overholde forskningsprotokollens krav.
20. Forsøgspersonen trak sig fra undersøgelsen af ​​forskellige årsager og kunne ikke deltage i undersøgelsen igen.