IMC001 voor klinisch onderzoek naar geavanceerde maligniteiten van het spijsverteringsstelsel

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd tussen de 18 en 70 jaar (inclusief grenswaarde), zowel man als vrouw.
2. De eerste fase vereist patiënten met kwaadaardige tumoren van het spijsverteringsstelsel (waaronder vergevorderde maagkanker, vergevorderde colorectale kanker, vergevorderde pancreaskanker, vergevorderde leverkanker) bij wie eerdere standaardbehandelingen niet hebben gefaald en geen andere haalbare effectieve behandelingsmethoden hebben. De documenten voor de diagnose van gevorderde maligniteiten van het spijsverteringsstelsel omvatten beeldvormingsrapporten (CT/MRI) of pathologische onderzoeksresultaten. De tweede fase vereist patiënten met levermetastasen van gevorderde maligniteiten van het spijsverteringsstelsel (waaronder levermetastasen van maagkanker, levermetastasen van colorectale kanker en levermetastasen van pancreaskanker) bij wie de standaardbehandeling niet is aangeslagen en die geen andere haalbare effectieve behandelingsmethoden hebben. De onderzoeker kan het beoordelen. Voer radiofrequentie-/microgolfablatietherapie uit. Documenten voor het diagnosticeren van levermetastasen van geavanceerde maligniteiten van het spijsverteringsstelsel omvatten beeldvormingsrapporten (CT/MRI) of pathologische onderzoeksresultaten.
3. De verwachte overlevingsperiode van de proefpersoon is ≥12 weken.
4. Volgens de RECIST V.1.1-standaard moeten proefpersonen die deelnemen aan de eerste fase van dosisescalatie ten minste één doellaesie hebben die stabiel kan worden beoordeeld. Deelnemers die deelnemen aan de tweede fase van EpCAM CAR-T infusietherapie in combinatie met lokale radiofrequentie/microgolfablatietherapie moeten ten minste één niet-doelziekte in de lever hebben die geschikt is voor radiofrequentie/microgolfablatietherapie.
5. De histologische kleuring van EpCAM in het weefselmonster van de biopsietumor is positief.
6. Proefpersonen in de tweede fase vereisen een Child-Pugh-classificatie van de leverfunctie als A of B (score ≤ 7 punten).
7. ECOG-uithoudingsscore 0~1.

8. De proefpersoon heeft voldoende orgaan- en beenmergfunctie. Laboratoriumscreening moet voldoen aan de volgende normen (zie NCI CTCAE 5.0). Alle laboratoriumtestresultaten moeten binnen het volgende stabiele bereik liggen en er is geen continue ondersteunende behandeling.

   1. Bloedonderzoek: witte bloedcellen WBC≥1.5×10^9/L; aantal bloedplaatjes PLT ≥60×10^9/L; hemoglobinegehalte Hb ≥8,0g/dL; lymfocyt LYM≥0,4×10^9/L;
   2. Bloedbiochemie: serumcreatinine≤1,5×ULN, als serumcreatinine> 1,5 × ULN, creatinineklaring >50 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault); serum totaal bilirubine≤1.5×ULN, alanine Aminotransferase (ALT)≤2×ULN, aspartaataminotransferase (AST)≤2×ULN (ALAT≤5×ULN bij patiënten met levermetastase of leverkanker, ASAT≤5×ULN).
   3. Amylase en lipase ≤ 1,5 × ULN;
   4. Routine urineonderzoek: urine-eiwit <2+
9. De linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF)>45% bij doppler-echografie van het hart binnen een maand.
10. Vruchtbaarheidsstatus: vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd of mannelijke patiënten van wie de seksuele partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, zijn bereid effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen vanaf de ondertekening van het toestemmingsformulier tot 6 maanden na de laatste celinfusie (vrouwen in de vruchtbare leeftijd omvatten premenopauzale vrouwen en premenopauzale vrouwen). Vrouwen binnen 2 jaar na de menopauze).
11. De proefpersoon moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen en dateren.
12. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan het vooraf vastgestelde behandelplan, laboratoriumonderzoek, nacontrole en overige onderzoekseisen.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, kunnen niet worden geselecteerd voor dit onderzoek;

1. Vrouwen tijdens zwangerschap en borstvoeding.
2. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv); acute of chronische actieve hepatitis B (HBsAg-positief); acute of chronische actieve hepatitis C (positief voor HCV-antilichamen). Syfilis-antilichaam is positief; Epstein-Barr virus DNA kwantitatief> 500 kopieën; Cytomegalovirus (CMV) infectie (IgM-positief).
3. Ernstige infecties die actief of slecht klinisch onder controle zijn.
4. Op dit moment is er sprake van een hartaandoening die behandeling vereist of een slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk >90 mmHg na behandeling met gestandaardiseerde antihypertensiva).

5. De aanwezigheid van een van de volgende cardiale klinische symptomen of ziekten:

   1. Instabiele angina;
   2. Myocardinfarct trad op binnen 1 jaar;
   3. ECG in rust QTc>450ms (mannelijk) of QTc>470ms (vrouwelijk);
   4. Het ECG-onderzoek in rusttoestand vond afwijkingen van belangrijke klinische betekenis (zoals abnormale hartslag, geleiding, morfologische kenmerken, enz.) of volledig linkerbundeltakblok of derdegraads hartblok of tweedegraads hartblok of PR-interval > 250 ms;
   5. Er zijn factoren die het risico op QTc-verlenging en abnormale hartslag verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of plotseling overlijden van onverklaarbare familieleden jonger dan 40 jaar, of langdurige perioden. gelijktijdige medicatie.
6. Abnormale bloedstollingsfunctie (INR>1,5×ULN), bloedingsneiging of trombolyse of conventionele antistollingstherapie ondergaan (zoals warfarine of heparine), hebben patiënten een langdurige plaatjesaggregatieremmende therapie nodig (aspirine, dosis > 300 mg/dag; Clopidogrel, dosis > 75 mg/dag).
7. Proefpersonen die tijdens de behandelingsperiode corticosteroïden of andere immunosuppressiva moeten gebruiken voor systemische therapie.
8. Vóór behandeling, bloedzuurstofverzadiging ≤95% (verwijzend naar pulszuurstofdetectie).
9. Systemische steroïden hebben gekregen equivalent aan> 15 mg / dag prednison binnen 2 weken vóór aferese, behalve voor inhalatiesteroïden.
10. Voorafgaand aan de voorbehandeling van chemotherapie voor het verwijderen van lymfocyten, ontwikkelde de patiënt een nieuwe aritmie, inclusief maar niet beperkt tot aritmie die niet onder controle kan worden gehouden met medicijnen, hypotensie waarvoor vasopressoren nodig zijn, bacteriën, schimmels of intraveneuze antibiotica waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn. Virale infectie. Proefpersonen die testantibiotica gebruiken om infectie te voorkomen, zijn aan de onderzoeker om te bepalen of deelnemers aan de test kunnen blijven deelnemen.
11. Bekende vroegere of huidige hepatische encefalopathie die behandeling vereist; patiënten met huidige of voorgeschiedenis van een ziekte van het centrale zenuwstelsel, zoals epileptische aanvallen, cerebrale ischemie/bloeding, dementie, ziekte van het cerebellum of enige geassocieerde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel Auto-immuunziekte; metastase van het centrale zenuwstelsel of meningeale metastase met klinische symptomen, of ander bewijs dat de metastase van het centrale zenuwstelsel of de meningeale metastase van de patiënt niet onder controle is, en de onderzoeker oordeelde dat het niet geschikt is voor opname in de groep.
12. De resultaten van het beeldvormingsonderzoek van de proefpersonen in de tweede fase: de lever wordt vervangen door tumoren ≥50%, of de hoofdpoortader tumortrombus, of de tumortrombus dringt de mesenteriale ader/vena cava inferieur binnen; of er zijn centrale of uitgebreide niet-metastatische laesies.

13. Patiënten die eerder of tegelijkertijd andere kwaadaardige tumoren hebben gehad, met de volgende uitzonderingen:

    • Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom (voldoende wondgenezing is vereist voordat u aan het onderzoek kunt deelnemen);
    • Baarmoederhalskanker of borstkanker in situ, na curatieve behandeling is er minimaal 3 jaar voor het onderzoek geen teken van recidief;
    • De primaire kwaadaardige tumor is volledig verwijderd en volledig kwijtgescholden gedurende ≥5 jaar.
14. In het verleden andere CAR-T-behandelingen en TCR-T-behandelingen hebben ondergaan.
15. Kreeg anti-PD-1/PD-L1 monoklonale antilichaambehandeling binnen 4 weken vóór aferese.
16. Proefpersonen die in het verleden andere gentherapie hebben gekregen.
17. Proefpersonen met ernstige psychische stoornissen.
18. Deelgenomen aan andere klinische onderzoeken in de afgelopen maand.
19. De onderzoeker oordeelt dat de proefpersoon niet kan of wil voldoen aan de eisen van het onderzoeksprotocol.
20. De proefpersoon trok zich om verschillende redenen terug uit het onderzoek en kon niet opnieuw deelnemen aan het onderzoek.