IMC001 für die klinische Forschung zu bösartigen Erkrankungen des fortgeschrittenen Verdauungssystems

Einschlusskriterien:

1. Alter zwischen 18 und 70 Jahren (einschließlich Grenzwert), sowohl männlich als auch weiblich.
2. Die erste Stufe erfordert Patienten mit bösartigen Tumoren des Verdauungssystems (einschließlich fortgeschrittenem Magenkrebs, fortgeschrittenem Dickdarmkrebs, fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, fortgeschrittenem Leberkrebs), bei denen frühere Standardbehandlungen versagt haben und für die keine anderen praktikablen wirksamen Behandlungsmethoden zur Verfügung stehen. Zu den Unterlagen für die Diagnose fortgeschrittener bösartiger Erkrankungen des Verdauungssystems gehören bildgebende Befunde (CT/MRT) oder pathologische Untersuchungsbefunde. Die zweite Stufe erfordert Patienten mit Lebermetastasen fortgeschrittener bösartiger Erkrankungen des Verdauungssystems (einschließlich Magenkrebs-Lebermetastasen, Dickdarmkrebs-Lebermetastasen und Bauchspeicheldrüsenkrebs-Lebermetastasen), bei denen die Standardbehandlung zuvor fehlgeschlagen ist und für die keine anderen praktikablen wirksamen Behandlungsmethoden zur Verfügung stehen. Das kann der Ermittler beurteilen. Führen Sie eine Radiofrequenz-/Mikrowellen-Ablationstherapie durch. Dokumente für die Diagnose von Lebermetastasen von fortgeschrittenen malignen Erkrankungen des Verdauungssystems umfassen bildgebende Berichte (CT/MRT) oder pathologische Untersuchungsergebnisse.
3. Die erwartete Überlebenszeit des Probanden beträgt ≥ 12 Wochen.
4. Gemäß dem RECIST V.1.1-Standard müssen Probanden, die an der ersten Phase der Dosiseskalation teilnehmen, mindestens eine Zielläsion haben, die stabil ausgewertet werden kann. Teilnehmer, die an der zweiten Phase der EpCAM CAR-T-Infusionstherapie in Kombination mit lokaler Hochfrequenz-/Mikrowellenablationstherapie teilnehmen, müssen mindestens eine Nicht-Zielerkrankung in der Leber haben, die für eine Hochfrequenz-/Mikrowellenablationstherapie geeignet ist.
5. Die histologische Färbung von EpCAM in der Biopsie-Tumorgewebeprobe ist positiv.
6. Patienten in der zweiten Stufe benötigen eine Child-Pugh-Klassifizierung der Leberfunktion als A oder B (Punktzahl ≤ 7 Punkte).
7. ECOG-Ausdauerwert 0~1.

8. Das Subjekt hat eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion. Das Laborscreening muss die folgenden Standards erfüllen (siehe NCI CTCAE 5.0). Alle Labortestergebnisse sollten innerhalb des folgenden stabilen Bereichs liegen und es gibt keine kontinuierliche unterstützende Behandlung.

   1. Bluttest: weiße Blutkörperchen WBC≥1,5×10^9/L; Thrombozytenzahl PLT ≥60×10^9/L; Hämoglobingehalt Hb ≥8,0 g/dL; Lymphozyten-LYM≥0,4×10^9/L;
   2. Blutbiochemie: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN, wenn Serum-Kreatinin > 1,5 × ULN, Kreatinin-Clearance-Rate > 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel); Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2 × ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2 × ULN (ALT ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs, AST ≤ 5 × ULN).
   3. Amylase und Lipase ≤ 1,5 × ULN;
   4. Routine-Urinuntersuchung: Urinprotein <2+
9. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % in der kardialen Farbdoppler-Ultraschalluntersuchung innerhalb eines Monats.
10. Fertilitätsstatus: Patientinnen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten, deren Sexualpartner Frauen im gebärfähigen Alter sind, sind bereit, ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Zellinfusion wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen (Frauen im gebärfähigen Alter schließen prämenopausale Frauen ein und prämenopausale Frauen). Frauen innerhalb von 2 Jahren nach der Menopause).
11. Der Proband muss eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben und datieren.
12. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, den vorgegebenen Behandlungsplan, die Laboruntersuchung, die Nachsorge und andere Forschungsanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, können nicht für diese Studie ausgewählt werden;

1. Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit.
2. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); akute oder chronische aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv); akute oder chronische aktive Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv). Syphilis-Antikörper ist positiv; Epstein-Barr-Virus-DNA quantitativ > 500 Kopien; Cytomegalovirus (CMV)-Infektion (IgM-positiv).
3. Schwere Infektionen, die aktiv oder klinisch schlecht kontrolliert sind.
4. Derzeit besteht eine behandlungsbedürftige Herzerkrankung oder eine schlecht eingestellte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg nach Behandlung mit standardisierten Antihypertensiva).

5. Das Vorhandensein eines der folgenden kardialen klinischen Symptome oder Erkrankungen:

   1. Instabile Angina pectoris;
   2. Myokardinfarkt trat innerhalb von 1 Jahr auf;
   3. Ruhe-EKG QTc > 450 ms (männlich) oder QTc > 470 ms (weiblich);
   4. Die Ruhe-EKG-Untersuchung ergab Anomalien von wichtiger klinischer Bedeutung (wie abnormale Herzfrequenz, Überleitung, morphologische Merkmale usw.) oder einen vollständigen Linksschenkelblock oder einen Herzblock dritten Grades oder einen Herzblock zweiten Grades oder ein PR-Intervall > 250 ms;
   5. Es gibt Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung und einer anormalen Herzfrequenz erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom, langes QT-Syndrom in der Familienanamnese oder plötzlicher Tod ungeklärter Familienmitglieder unter 40 Jahren oder verlängerte Perioden Begleitmedikation.
6. Anormale Blutgerinnungsfunktion (INR > 1,5 × ULN), Blutungsneigung oder Thrombolyse oder konventionelle Antikoagulationstherapie (wie Warfarin oder Heparin) benötigen die Patienten eine Langzeittherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (Aspirin, Dosis > 300 mg/Tag; Clopidogrel, Dosis > 75 mg/Tag).
7. Patienten, die während des Behandlungszeitraums Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Arzneimittel zur systemischen Therapie anwenden müssen.
8. Vor der Behandlung Blutsauerstoffsättigung ≤ 95 % (bezogen auf die Pulssauerstoffdetektion).
9. Haben innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese systemische Steroide erhalten, die > 15 mg/Tag Prednison entsprechen, mit Ausnahme von inhalativen Steroiden.
10. Vor der Vorbehandlung der Chemotherapie zur Entfernung von Lymphozyten entwickelte das Subjekt eine neue Arrhythmie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Arrhythmie, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden kann, Hypotonie, die Vasopressoren erfordert, Bakterien, Pilze oder intravenöse Antibiotika, die intravenöse Antibiotika erfordern. Virusinfektion. Probanden, die Testantibiotika verwenden, um Infektionen vorzubeugen, müssen vom Prüfarzt entscheiden, ob die Teilnehmer weiterhin am Test teilnehmen können.
11. Bekannte frühere oder aktuelle hepatische Enzephalopathie, die eine Behandlung erfordert; Patienten mit aktuellen oder früheren Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z. B. epileptische Anfälle, zerebrale Ischämie/Blutungen, Demenz, zerebelläre Erkrankung oder eine damit verbundene Beteiligung des zentralen Nervensystems; Autoimmunerkrankung; Metastasen des zentralen Nervensystems oder meningeale Metastasen mit klinischen Symptomen oder andere Anzeichen dafür, dass die Metastasen des zentralen Nervensystems oder der meningealen Metastasen des Patienten nicht kontrolliert wurden, und der Prüfarzt beurteilte, dass sie nicht für die Aufnahme in die Gruppe geeignet sind.
12. Die Ergebnisse der bildgebenden Untersuchung der Probanden in der zweiten Stufe: Die Leber ist durch Tumore ≥50% ersetzt, oder der Hauptportalvenen-Tumorthrombus, oder der Tumorthrombus dringt in die Mesenterialvene/untere Hohlvene ein; oder es gibt zentrale oder ausgedehnte nicht-metastasierende Läsionen.

13. Patienten, die zuvor oder gleichzeitig andere bösartige Tumoren hatten, mit folgenden Ausnahmen:

    • Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (ausreichende Wundheilung ist erforderlich, bevor sie in die Studie aufgenommen werden);
    • Gebärmutterhalskrebs oder Brustkrebs in situ, nach kurativer Behandlung, es gibt keine Anzeichen für ein Wiederauftreten mindestens 3 Jahre vor der Studie;
    • Der primäre maligne Tumor wurde vollständig entfernt und seit ≥5 Jahren vollständig remittiert.
14. in der Vergangenheit andere CAR-T-Behandlungen und TCR-T-Behandlungen erhalten haben.
15. Erhaltene Behandlung mit monoklonalen Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese.
16. Patienten, die in der Vergangenheit eine andere Gentherapie erhalten haben.
17. Personen mit schweren psychischen Störungen.
18. Teilnahme an anderen klinischen Studien im vergangenen Monat.
19. Der Forscher beurteilt, dass der Proband nicht in der Lage oder nicht bereit ist, die Anforderungen des Forschungsprotokolls zu erfüllen.
20. Der Proband brach die Studie aus verschiedenen Gründen ab und konnte nicht erneut an der Studie teilnehmen.