IMC001 para Pesquisa Clínica em Malignidades do Sistema Digestivo Avançado

Critério de inclusão:

1. Idade entre 18 e 70 anos (incluindo valor limite), tanto masculino como feminino.
2. O primeiro estágio requer pacientes com tumores malignos do sistema digestivo (incluindo câncer gástrico avançado, câncer colorretal avançado, câncer pancreático avançado, câncer hepático avançado) que falharam em tratamentos padrão anteriores e não possuem outros métodos de tratamento eficazes viáveis. Os documentos para o diagnóstico de malignidades avançadas do aparelho digestivo incluem laudos de imagem (TC/RM) ou resultados de exames patológicos. O segundo estágio requer pacientes com metástases hepáticas de malignidades avançadas do sistema digestivo (incluindo metástase hepática de câncer gástrico, metástase hepática de câncer colorretal e metástase hepática de câncer pancreático) que falharam anteriormente no tratamento padrão e não têm outros métodos de tratamento eficazes viáveis. O investigador pode julgá-lo. Realize terapia de ablação por radiofrequência/microondas. Documentos para diagnosticar metástases hepáticas de malignidades avançadas do sistema digestivo incluem relatórios de imagem (TC/MRI) ou resultados de exames patológicos.
3. O período de sobrevivência esperado do sujeito é ≥12 semanas.
4. De acordo com o padrão RECIST V.1.1, os indivíduos que participam da primeira fase de escalonamento de dose devem ter pelo menos uma lesão-alvo que possa ser avaliada de forma estável. Os participantes que participam da segunda fase da terapia de infusão EpCAM CAR-T combinada com terapia local de ablação por radiofrequência/microondas devem ter pelo menos uma doença não-alvo no fígado que seja adequada para terapia de ablação por radiofrequência/microondas.
5. A coloração histológica de EpCAM na amostra de tecido tumoral da biópsia é positiva.
6. Indivíduos no segundo estágio requerem classificação Child-Pugh da função hepática como A ou B (escore ≤ 7 pontos).
7. Pontuação de resistência ECOG 0～1.

8. O sujeito tem órgão suficiente e função da medula óssea. A triagem laboratorial deve atender aos seguintes padrões (consulte NCI CTCAE 5.0). Todos os resultados dos testes laboratoriais devem estar dentro do seguinte intervalo estável e não há tratamento de suporte contínuo.

   1. Exame de sangue: glóbulos brancos WBC≥1,5×10^9/L; contagem de plaquetas PLT ≥60×10^9/L; teor de hemoglobina Hb ≥8,0g/dL; linfócitos LYM≥0,4×10^9/L;
   2. Bioquímica do sangue: creatinina sérica≤1,5 × LSN, se creatinina sérica>1,5 × LSN, taxa de depuração de creatinina >50mL/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault); bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN, alanina aminotransferase (ALT)≤2 × LSN, aspartato aminotransferase (AST)≤2 × LSN (ALT≤5 × LSN em pacientes com metástase hepática ou câncer de fígado, AST≤5 × LSN).
   3. Amilase e lipase ≤ 1,5 × LSN;
   4. Exame de urina de rotina: proteína na urina <2+
9. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)>45% no exame de ultrassom Doppler colorido cardíaco em um mês.
10. Estado de fertilidade: pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva ou pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são mulheres em idade reprodutiva estão dispostos a tomar medidas contraceptivas eficazes desde a assinatura do termo de consentimento informado até 6 meses após a última infusão de células (mulheres em idade reprodutiva incluem mulheres na pré-menopausa e mulheres na pré-menopausa). Mulheres dentro de 2 anos após a menopausa).
11. O sujeito deve assinar e datar um formulário de consentimento informado por escrito.
12. O sujeito deve estar disposto e capaz de cumprir o plano de tratamento predeterminado, exames laboratoriais, acompanhamento e outros requisitos de pesquisa.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer uma das seguintes condições não podem ser selecionados para este estudo;

1. Mulheres durante a gravidez e lactação.
2. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); hepatite B ativa aguda ou crônica (HBsAg positivo); hepatite C ativa aguda ou crônica (anticorpo positivo para HCV). O anticorpo da sífilis é positivo; ADN do vírus Epstein-Barr quantitativo> 500 cópias; Infecção por citomegalovírus (CMV) (IgM positivo).
3. Infecções graves ativas ou mal controladas clinicamente.
4. Atualmente, existe uma doença cardíaca que requer tratamento ou uma hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >90 mmHg após tratamento com drogas anti-hipertensivas padronizadas).

5. A presença de qualquer um dos seguintes sintomas ou doenças clínicas cardíacas:

   1. Angina instável;
   2. O infarto do miocárdio ocorreu em 1 ano;
   3. ECG em repouso QTc>450ms (masculino) ou QTc>470ms (feminino);
   4. O exame de ECG em repouso encontrou anormalidades de importância clínica importante (como frequência cardíaca anormal, condução, características morfológicas, etc.) ou bloqueio completo do ramo esquerdo ou bloqueio cardíaco de terceiro grau ou bloqueio cardíaco de segundo grau ou intervalo PR> 250ms;
   5. Existem fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc e frequência cardíaca anormal, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita de familiares inexplicados com menos de 40 anos ou menstruação prolongada medicação concomitante.
6. Função de coagulação sanguínea anormal (INR>1,5 × LSN), tendência a sangramento ou recebendo trombólise ou terapia de anticoagulação convencional (como varfarina ou heparina), os pacientes precisam de terapia antiplaquetária de longo prazo (aspirina, dose> 300mg/dia; Clopidogrel, dose>75mg/dia).
7. Indivíduos que necessitem de uso de corticosteroides ou outras drogas imunossupressoras para terapia sistêmica durante o período de tratamento.
8. Antes do tratamento, saturação de oxigênio no sangue ≤95% (referente à detecção de pulso de oxigênio).
9. Recebeu esteroides sistêmicos equivalentes a >15 mg/dia de prednisona dentro de 2 semanas antes da aférese, exceto esteroides inalatórios.
10. Antes do pré-tratamento de quimioterapia para remoção de linfócitos, o sujeito desenvolveu uma nova arritmia, incluindo, entre outros, arritmia que não pode ser controlada com medicamentos, hipotensão que requer vasopressor, bactérias, fungos ou antibióticos intravenosos que requerem antibióticos intravenosos. Infecção viral. Os indivíduos que usam antibióticos de teste para prevenir infecções cabem ao investigador determinar se os participantes podem continuar a participar do teste.
11. Encefalopatia hepática conhecida ou atual que requer tratamento; pacientes com doença atual ou história do sistema nervoso central, como convulsões epilépticas, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença cerebelar ou qualquer envolvimento associado do sistema nervoso central Doença autoimune; metástase do sistema nervoso central ou metástase meníngea com sintomas clínicos, ou outra evidência de que a metástase do sistema nervoso central ou metástase meníngea do paciente não foi controlada e o investigador julgou que não é adequado para inclusão no grupo.
12. Os resultados do exame de imagem dos sujeitos no segundo estágio: o fígado é substituído por tumores ≥50%, ou o trombo tumoral da veia porta principal, ou o trombo tumoral invade a veia mesentérica/veia cava inferior; ou há lesões não metastáticas centrais ou extensas.

13. Pacientes que tiveram outros tumores malignos antes ou ao mesmo tempo, com as seguintes exceções:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado (é necessária cicatrização suficiente da ferida antes de ser incluído no estudo);
    • Cancro do colo do útero ou cancro da mama in situ, após tratamento curativo, sem sinais de recidiva pelo menos 3 anos antes do estudo;
    • O tumor maligno primário foi completamente removido e completamente remitido por ≥5 anos.
14. Recebeu outros tratamentos CAR-T e tratamentos TCR-T no passado.
15. Recebeu tratamento com anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 dentro de 4 semanas antes da aférese.
16. Indivíduos que receberam outra terapia genética no passado.
17. Sujeitos com transtornos mentais graves.
18. Participou de outros estudos clínicos no último mês.
19. O pesquisador avalia que o sujeito não pode ou não quer cumprir as exigências do protocolo de pesquisa.
20. O sujeito desistiu do estudo devido a vários motivos e não pôde participar do estudo novamente.