IMC001 pour la recherche clinique sur les tumeurs malignes avancées du système digestif

Critère d'intégration:

1. Âge compris entre 18 et 70 ans (y compris la valeur limite), homme et femme.
2. La première étape nécessite des patients atteints de tumeurs malignes du système digestif (y compris un cancer gastrique avancé, un cancer colorectal avancé, un cancer pancréatique avancé, un cancer du foie avancé) qui ont échoué aux traitements standard antérieurs et qui n'ont pas d'autres méthodes de traitement efficaces réalisables. Les documents pour le diagnostic des tumeurs malignes évoluées de l'appareil digestif comprennent des rapports d'imagerie (scanner/IRM) ou des résultats d'examens anatomopathologiques. La deuxième étape nécessite des patients présentant des métastases hépatiques de malignités avancées du système digestif (y compris les métastases hépatiques du cancer gastrique, les métastases hépatiques du cancer colorectal et les métastases hépatiques du cancer du pancréas) qui ont déjà échoué au traitement standard et n'ont pas d'autres méthodes de traitement efficaces réalisables. L'enquêteur peut en juger. Effectuez une thérapie d'ablation par radiofréquence / micro-ondes. Les documents permettant de diagnostiquer les métastases hépatiques des tumeurs malignes avancées du système digestif comprennent les rapports d'imagerie (CT/IRM) ou les résultats d'examen pathologique.
3. La période de survie prévue du sujet est ≥ 12 semaines.
4. Selon la norme RECIST V.1.1, les sujets participant à la première phase d'escalade de dose doivent avoir au moins une lésion cible qui peut être évaluée de manière stable. Les participants participant à la deuxième phase de la thérapie par perfusion EpCAM CAR-T combinée à une thérapie d'ablation locale par radiofréquence/micro-ondes doivent avoir au moins une maladie non ciblée dans le foie qui convient à la thérapie d'ablation par radiofréquence/micro-ondes.
5. La coloration histologique d'EpCAM dans l'échantillon de tissu tumoral biopsique est positive.
6. Les sujets de la deuxième étape nécessitent une classification Child-Pugh de la fonction hépatique comme A ou B (score ≤ 7 points).
7. Score d'endurance ECOG 0 ～ 1.

8. Le sujet a une fonction suffisante des organes et de la moelle osseuse. Le dépistage en laboratoire doit répondre aux normes suivantes (voir NCI CTCAE 5.0). Tous les résultats des tests de laboratoire doivent se situer dans la plage stable suivante et il n'y a pas de traitement de soutien continu.

   1. Test sanguin : globules blancs WBC ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L ; numération plaquettaire PLT ≥60×10^9/L ; teneur en hémoglobine Hb ≥8.0g/dL ; lymphocyte LYM≥0,4×10^9/L ;
   2. Biochimie sanguine : créatinine sérique≤1,5×ULN, si créatinine sérique>1,5×LSN, taux de clairance de la créatinine> 50 mL/min (calculé selon la formule de Cockcroft-Gault) ; bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN, alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2 × LSN, aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2 × LSN (ALT ≤ 5 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ou un cancer du foie, AST ≤ 5 × LSN).
   3. Amylase et lipase ≤ 1,5 × LSN ;
   4. Examen d'urine de routine : protéines urinaires < 2+
9. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)> 45 % en échographie Doppler couleur cardiaque dans un délai d'un mois.
10. Statut de fertilité : les patientes en âge de procréer ou les patients masculins dont les partenaires sexuels sont des femmes en âge de procréer sont disposés à prendre des mesures contraceptives efficaces à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion de cellules (les femmes en âge de procréer incluent les femmes préménopausées et femmes préménopausées). Femmes dans les 2 ans après la ménopause).
11. Le sujet doit signer et dater un formulaire de consentement éclairé écrit.
12. Le sujet doit être disposé et capable de se conformer au plan de traitement prédéterminé, aux examens de laboratoire, au suivi et aux autres exigences de recherche.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui remplissent l'une des conditions suivantes ne peuvent pas être sélectionnés pour cette étude ;

1. Les femmes pendant la grossesse et l'allaitement.
2. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); hépatite B active aiguë ou chronique (AgHBs positif); hépatite C active aiguë ou chronique (anticorps anti-VHC positifs). L'anticorps de la syphilis est positif ; ADN du virus Epstein-Barr quantitatif > 500 copies ; Infection à cytomégalovirus (CMV) (IgM positif).
3. Infections graves actives ou mal contrôlées cliniquement.
4. À l'heure actuelle, il existe une maladie cardiaque nécessitant un traitement ou une hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique >90 mmHg après un traitement avec des médicaments antihypertenseurs standardisés).

5. La présence de l'un des symptômes ou maladies cliniques cardiaques suivants :

   1. Une angine instable;
   2. L'infarctus du myocarde est survenu dans l'année ;
   3. ECG au repos QTc>450ms (homme) ou QTc>470ms (femme);
   4. L'examen ECG à l'état de repos a révélé des anomalies de signification clinique importante (telles qu'une fréquence cardiaque, une conduction, des caractéristiques morphologiques anormales, etc.) ou un bloc de branche gauche complet ou un bloc cardiaque du troisième degré ou un bloc cardiaque du deuxième degré ou un intervalle PR> 250 ms ;
   5. Certains facteurs augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc et d'anomalie de la fréquence cardiaque, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite de membres de la famille inexpliqués de moins de 40 ans, ou des périodes prolongées. Médicament concomitant.
6. Fonction de coagulation sanguine anormale (INR> 1,5 × LSN), tendance hémorragique ou recevant une thrombolyse ou un traitement anticoagulant conventionnel (comme la warfarine ou l'héparine), les patients ont besoin d'un traitement antiplaquettaire au long cours (aspirine, dose > 300 mg/jour ; Clopidogrel, dose > 75 mg/jour).
7. Sujets qui doivent utiliser des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs pour un traitement systémique pendant la période de traitement.
8. Avant le traitement, la saturation en oxygène du sang ≤ 95 % (se référant à la détection de l'oxygène du pouls).
9. Avoir reçu des stéroïdes systémiques équivalents à> 15 mg / jour de prednisone dans les 2 semaines précédant l'aphérèse, à l'exception des stéroïdes inhalés.
10. Avant le prétraitement de la chimiothérapie pour éliminer les lymphocytes, le sujet a développé une nouvelle arythmie, y compris, mais sans s'y limiter, une arythmie qui ne peut pas être contrôlée avec des médicaments, une hypotension qui nécessite un vasopresseur, des bactéries, des champignons ou des antibiotiques intraveineux qui nécessitent des antibiotiques intraveineux. Infection virale. Les sujets qui utilisent des antibiotiques à tester pour prévenir l'infection sont à la charge de l'investigateur de déterminer si les participants peuvent continuer à participer au test.
11. Encéphalopathie hépatique connue, passée ou actuelle, nécessitant un traitement ; patients présentant ou ayant des antécédents de maladie du système nerveux central, telle que crises d'épilepsie, ischémie/hémorragie cérébrale, démence, maladie cérébelleuse ou toute atteinte associée du système nerveux central Maladie auto-immune ; métastase du système nerveux central ou métastase méningée avec symptômes cliniques, ou autre preuve que la métastase du système nerveux central ou la métastase méningée du patient n'a pas été contrôlée, et l'investigateur a jugé qu'il ne convient pas d'inclure dans le groupe.
12. Les résultats de l'examen d'imagerie des sujets au deuxième stade : le foie est remplacé par des tumeurs ≥ 50 %, ou le thrombus tumoral principal de la veine porte, ou le thrombus tumoral envahit la veine mésentérique/veine cave inférieure ; ou il existe des lésions non métastatiques centrales ou étendues .

13. Les patients qui ont eu d'autres tumeurs malignes avant ou en même temps, avec les exceptions suivantes :

    • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate (une cicatrisation suffisante est nécessaire avant d'être inscrit à l'étude);
    • Cancer du col de l'utérus ou cancer du sein in situ, après traitement curatif, il n'y a aucun signe de récidive au moins 3 ans avant l'étude ;
    • La tumeur maligne primaire a été complètement retirée et complètement rémission depuis ≥ 5 ans.
14. Avoir reçu d'autres traitements CAR-T et traitements TCR-T dans le passé.
15. A reçu un traitement par anticorps monoclonal anti-PD-1/PD-L1 dans les 4 semaines précédant l'aphérèse.
16. Sujets ayant reçu une autre thérapie génique dans le passé.
17. Sujets souffrant de troubles mentaux graves.
18. A participé à d'autres études cliniques au cours du dernier mois.
19. Le chercheur évalue que le sujet est incapable ou refuse de se conformer aux exigences du protocole de recherche.
20. Le sujet s'est retiré de l'étude pour diverses raisons et n'a pas pu participer à nouveau à l'étude.