IMC001 for klinisk forskning på avanserte maligniteter i fordøyelsessystemet

Inklusjonskriterier:

1. Alder mellom 18 og 70 år (inkludert grenseverdi), både mann og kvinne.
2. Det første stadiet krever pasienter med ondartede svulster i fordøyelsessystemet (inkludert avansert magekreft, avansert tykktarmskreft, avansert kreft i bukspyttkjertelen, avansert leverkreft) som har feilet tidligere standardbehandlinger og ikke har andre gjennomførbare effektive behandlingsmetoder. Dokumentene for diagnostisering av avanserte maligniteter i fordøyelsessystemet inkluderer bildediagnostikk (CT/MRI) eller patologiske undersøkelsesresultater. Den andre fasen krever pasienter med levermetastaser av avanserte maligniteter i fordøyelsessystemet (inkludert levermetastaser i magekreft, levermetastaser i kolorektal kreft og levermetastaser i bukspyttkjertelen) som tidligere har mislyktes med standardbehandling og ikke har andre gjennomførbare effektive behandlingsmetoder. Etterforskeren kan bedømme det. Utfør radiofrekvens-/mikrobølgeablasjonsterapi. Dokumenter for diagnostisering av levermetastaser fra avanserte maligniteter i fordøyelsessystemet inkluderer bildediagnostikk (CT/MRI) eller patologiske undersøkelsesresultater.
3. Forsøkspersonens forventede overlevelsesperiode er ≥12 uker.
4. I henhold til RECIST V.1.1-standarden må forsøkspersoner som deltar i den første fasen av doseeskalering ha minst én mållesjon som kan evalueres stabilt. Deltakere som deltar i andre fase av EpCAM CAR-T infusjonsbehandling kombinert med lokal radiofrekvens/mikrobølgeablasjonsterapi må ha minst én ikke-målsykdom i leveren som er egnet for radiofrekvens/mikrobølgeablasjonsterapi.
5. Den histologiske fargingen av EpCAM i biopsitumorvevsprøven er positiv.
6. Personer i andre trinn krever Child-Pugh-klassifisering av leverfunksjon som A eller B (score ≤ 7 poeng).
7. ECOG utholdenhetspoeng 0–1.

8. Personen har tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon. Laboratoriescreening må oppfylle følgende standarder (se NCI CTCAE 5.0). Alle laboratorietestresultater bør være innenfor følgende stabile område, og det er ingen kontinuerlig støttende behandling.

   1. Blodprøve: hvite blodlegemer WBC≥1,5×10^9/L; blodplateantall PLT ≥60×10^9/L; hemoglobininnhold Hb ≥8,0g/dL; lymfocytt LYM≥0,4x10^9/L;
   2. Blodbiokjemi: serumkreatinin≤1,5×ULN, hvis serumkreatinin>1,5×ULN, kreatininclearance rate > 50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen); serum totalt bilirubin≤1,5×ULN, alanin Aminotransferase (ALT)≤2×ULN, aspartataminotransferase (AST)≤2×ULN (ALT≤5×ULN hos pasienter med levermetastase eller leverkreft, AST≤5×ULN).
   3. Amylase og lipase ≤ 1,5 × ULN;
   4. Rutinemessig urinundersøkelse: urinprotein <2+
9. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)>45 % ved hjertefarge-doppler-ultralydundersøkelse innen en måned.
10. Fertilitetsstatus: kvinnelige pasienter i fertil alder eller mannlige pasienter hvis seksuelle partnere er kvinner i fertil alder er villige til å ta effektive prevensjonstiltak fra signering av informert samtykkeskjema til 6 måneder etter siste celleinfusjon (kvinner i fertil alder inkluderer kvinner før overgangsalderen og premenopausale kvinner). Kvinner innen 2 år etter overgangsalderen).
11. Forsøkspersonen må signere og datere et skriftlig informert samtykkeskjema.
12. Faget må være villig og i stand til å etterleve forhåndsbestemt behandlingsplan, laboratorieundersøkelse, oppfølging og andre forskningskrav.

Ekskluderingskriterier:

Emner som oppfyller noen av følgende betingelser kan ikke velges for denne studien;

1. Kvinner under graviditet og amming.
2. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); akutt eller kronisk aktiv hepatitt B (HBsAg positiv); akutt eller kronisk aktiv hepatitt C (HCV-antistoffpositiv). Syfilisantistoff er positivt; Epstein-Barr virus DNA kvantitativt> 500 kopier; Cytomegalovirus (CMV) infeksjon (IgM positiv).
3. Alvorlige infeksjoner som er aktive eller dårlig klinisk kontrollert.
4. For tiden er det en hjertesykdom som krever behandling eller en dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg etter behandling med standardiserte antihypertensiva).

5. Tilstedeværelsen av noen av følgende hjertekliniske symptomer eller sykdommer:

   1. ustabil angina;
   2. Hjerteinfarkt oppstod innen 1 år;
   3. EKG i hvile QTc>450ms (mann) eller QTc>470ms (kvinnelig);
   4. EKG-undersøkelsen i hviletilstand fant abnormiteter av viktig klinisk betydning (som unormal hjertefrekvens, overledning, morfologiske egenskaper osv.) eller fullstendig venstre grenblokk eller tredjegrads hjerteblokk eller andregrads hjerteblokk eller PR-intervall > 250ms;
   5. Det er faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse og unormal hjertefrekvens, slik som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom, eller plutselig død av uforklarlige familiemedlemmer under 40 år, eller lengre perioder Periode samtidig medisinering.
6. Unormal blodkoagulasjonsfunksjon (INR>1,5×ULN), blødningstendenser eller får trombolyse eller konvensjonell antikoagulasjonsbehandling (som warfarin eller heparin), trenger pasienter langvarig antiplatebehandling (aspirin, dose> 300 mg/dag; Clopidogrel, dose > 75 mg/dag).
7. Pasienter som trenger å bruke kortikosteroider eller andre immundempende legemidler for systemisk terapi i behandlingsperioden.
8. Før behandling, oksygenmetning i blodet ≤95 % (refererer til pulsoksygendeteksjon).
9. Har fått systemiske steroider tilsvarende >15 mg/dag prednison innen 2 uker før aferese, bortsett fra inhalasjonssteroider.
10. Før forbehandlingen av kjemoterapi for fjerning av lymfocytter utviklet forsøkspersonen en ny arytmi, inkludert men ikke begrenset til arytmi som ikke kan kontrolleres med legemidler, hypotensjon som krever vasopressor, bakterier, sopp eller intravenøse antibiotika som krever intravenøs antibiotika. Virusinfeksjon. Forsøkspersoner som bruker testantibiotika for å forhindre infeksjon er opp til etterforskeren å avgjøre om deltakerne kan fortsette å delta i testen.
11. Kjent tidligere eller nåværende hepatisk encefalopati som krever behandling; pasienter med nåværende eller historie med sentralnervesystemsykdom, slik som epileptiske anfall, cerebral iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver assosiert sentralnervesysteminvolvering Autoimmun sykdom; sentralnervesystemmetastase eller meningeal metastase med kliniske symptomer, eller andre bevis på at pasientens sentralnervesystemmetastase eller meningealmetastase ikke er kontrollert, og utrederen vurderte at det ikke er egnet for inkludering i gruppen.
12. Resultatene av avbildningsundersøkelsen av forsøkspersonene i det andre trinnet: leveren erstattes av svulster ≥50 %, eller hovedportalvenetrombe, eller svulsttromben invaderer mesenterialvenen/vena cava inferior; eller det er sentrale eller omfattende ikke-metastatiske lesjoner.

13. Pasienter som har hatt andre ondartede svulster før eller samtidig, med følgende unntak:

    • Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom (nok sårheling kreves før du kan delta i studien);
    • Livmorhalskreft eller brystkreft in situ, etter kurativ behandling er det ingen tegn på tilbakefall minst 3 år før studien;
    • Den primære ondartede svulsten har blitt fullstendig fjernet og fullstendig remittert i ≥5 år.
14. Har mottatt andre CAR-T-behandlinger og TCR-T-behandlinger tidligere.
15. Fikk anti-PD-1/PD-L1 monoklonalt antistoffbehandling innen 4 uker før aferese.
16. Forsøkspersoner som har mottatt annen genterapi tidligere.
17. Personer med alvorlige psykiske lidelser.
18. Deltatt i andre kliniske studier den siste måneden.
19. Forskeren vurderer at forsøkspersonen ikke er i stand til eller vil etterkomme kravene i forskningsprotokollen.
20. Forsøkspersonen trakk seg fra studien på grunn av ulike årsaker og kunne ikke delta i studien igjen.