IMC001 do badań klinicznych nad zaawansowanymi nowotworami układu pokarmowego

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 18 do 70 lat (włączając wartość graniczną), zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
2. Pierwszy etap obejmuje pacjentów z nowotworami złośliwymi układu pokarmowego (m.in. zaawansowany rak żołądka, zaawansowany rak jelita grubego, zaawansowany rak trzustki, zaawansowany rak wątroby), u których zawiodły wcześniejsze standardowe metody leczenia i nie mają innych możliwych skutecznych metod leczenia. Dokumentami do diagnostyki zaawansowanych nowotworów układu pokarmowego są raporty obrazowe (CT/MRI) lub wyniki badań histopatologicznych. Drugi etap obejmuje chorych z przerzutami do wątroby zaawansowanych nowotworów układu pokarmowego (w tym raka żołądka do wątroby, jelita grubego do wątroby, trzustki do wątroby), u których standardowe leczenie zakończyło się niepowodzeniem i nie mają innych możliwych do zastosowania skutecznych metod leczenia. Śledczy może to ocenić. Wykonaj terapię ablacji częstotliwościami radiowymi/mikrofalami. Dokumentami służącymi do rozpoznania przerzutów do wątroby z zaawansowanych nowotworów układu pokarmowego są raporty obrazowe (CT/MRI) lub wyniki badań histopatologicznych.
3. Oczekiwany okres przeżycia osobnika wynosi ≥12 tygodni.
4. Zgodnie ze standardem RECIST V.1.1 osoby biorące udział w pierwszej fazie zwiększania dawki muszą mieć co najmniej jedną zmianę docelową, którą można stabilnie ocenić. Uczestnicy drugiej fazy terapii infuzyjnej EpCAM CAR-T połączonej z lokalną terapią ablacją częstotliwościami radiowymi/ablacją mikrofalową muszą mieć co najmniej jedną chorobę wątroby inną niż docelowa, która nadaje się do terapii ablacją częstotliwością radiową/mikrofalami.
5. Histologiczne barwienie EpCAM w próbce tkanki guza z biopsji jest dodatnie.
6. Osoby w drugim etapie wymagają klasyfikacji czynności wątroby wg Childa-Pugha jako A lub B (ocena ≤ 7 pkt).
7. Wynik wytrzymałości ECOG 0～1.

8. Podmiot ma wystarczającą czynność narządu i szpiku kostnego. Badania laboratoryjne muszą spełniać następujące standardy (patrz NCI CTCAE 5.0). Wszystkie wyniki badań laboratoryjnych powinny mieścić się w następującym stabilnym zakresie i nie ma ciągłego leczenia wspomagającego.

   1. Badanie krwi: leukocyty WBC≥1,5×10^9/L; liczba płytek krwi PLT ≥60×10^9/l; zawartość hemoglobiny Hb ≥8,0 g/dl; limfocyt LYM≥0,4×10^9/l;
   2. Biochemia krwi: kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× ULN, jeśli kreatynina w surowicy >1,5×GGN, klirens kreatyniny >50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta); bilirubina całkowita w surowicy ≤1,5×GGN, aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2×GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST)≤2×GGN (ALT≤5×GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby, AST≤5×GGN).
   3. Amylaza i lipaza ≤ 1,5 × GGN;
   4. Rutynowe badanie moczu: białko w moczu <2+
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >45% w badaniu ultrasonograficznym kolorowego dopplera serca w ciągu miesiąca.
10. Stan płodności: pacjentki w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym, wyrażają wolę stosowania skutecznych metod antykoncepcji od podpisania formularza świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej infuzji komórek (kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety przed menopauzą i kobiet przed menopauzą). Kobiety w ciągu 2 lat po menopauzie).
11. Uczestnik musi podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody.
12. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania z góry ustalonego planu leczenia, badań laboratoryjnych, obserwacji i innych wymagań badawczych.

Kryteria wyłączenia:

Osoby, które spełniają którykolwiek z poniższych warunków, nie mogą zostać wybrane do tego badania;

1. Kobiety w okresie ciąży i laktacji.
2. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV); ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni); ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (pozytywne przeciwciała HCV). przeciwciała przeciwko syfilisowi są dodatnie; DNA wirusa Epsteina-Barra ilościowo > 500 kopii; Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) (IgM dodatni).
3. Ciężkie infekcje, które są aktywne lub słabo kontrolowane klinicznie.
4. Obecnie występuje choroba serca wymagająca leczenia lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (określane jako ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg po leczeniu standaryzowanymi lekami hipotensyjnymi).

5. Obecność któregokolwiek z następujących objawów klinicznych lub chorób serca:

   1. niestabilna dusznica bolesna;
   2. Zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 1 roku;
   3. EKG w spoczynku QTc>450ms (mężczyzna) lub QTc>470ms (kobieta);
   4. W spoczynkowym badaniu EKG stwierdzono nieprawidłowości o istotnym znaczeniu klinicznym (takie jak nieprawidłowa częstość akcji serca, przewodzenie, cechy morfologiczne itp.) lub całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub blok przedsionkowo-komorowy III stopnia lub blok przedsionkowo-komorowy II stopnia lub odstęp PR > 250 ms;
   5. Istnieją czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc i nieprawidłowej częstości akcji serca, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w rodzinie lub nagła śmierć członków rodziny o niewyjaśnionej przyczynie w wieku poniżej 40 lat lub przedłużające się okresy Okres leki towarzyszące.
6. Nieprawidłowa funkcja krzepnięcia krwi (INR>1,5×GGN), skłonność do krwawień lub otrzymujących leczenie trombolityczne lub konwencjonalne leki przeciwzakrzepowe (takie jak warfaryna lub heparyna), pacjenci wymagają długotrwałej terapii przeciwpłytkowej (aspiryna w dawce > 300 mg/dobę; klopidogrel w dawce > 75 mg/dobę).
7. Pacjenci, którzy muszą stosować kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne w leczeniu ogólnoustrojowym w okresie leczenia.
8. Przed leczeniem nasycenie krwi tlenem ≤95% (w odniesieniu do wykrywania tlenu pulsacyjnego).
9. Otrzymał steroidy ogólnoustrojowe odpowiadające >15 mg/dobę prednizonu w ciągu 2 tygodni przed aferezą, z wyjątkiem steroidów wziewnych.
10. Przed wstępnym leczeniem chemioterapią w celu usunięcia limfocytów u osobnika rozwinęła się nowa arytmia, w tym między innymi arytmia, której nie można kontrolować za pomocą leków, niedociśnienie, które wymaga środka wazopresyjnego, bakterii, grzybów lub dożylnych antybiotyków, które wymagają dożylnych antybiotyków. Infekcja wirusowa. Osoby, które stosują testowane antybiotyki w celu zapobiegania zakażeniom, do badacza należy ustalenie, czy uczestnicy mogą nadal uczestniczyć w teście.
11. Znana przebyta lub obecna encefalopatia wątrobowa wymagająca leczenia; pacjentów z obecną lub przebytą chorobą ośrodkowego układu nerwowego, taką jak napady padaczkowe, niedokrwienie/krwotok mózgowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakiekolwiek powiązane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego. Choroba autoimmunologiczna; przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych z objawami klinicznymi lub inne dowody na to, że przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowych pacjenta nie były kontrolowane, a badacz uznał, że nie nadaje się do włączenia do grupy.
12. Wyniki badań obrazowych osób w drugim etapie: wątroba jest zastąpiona guzami ≥50% lub skrzeplina guza żyły wrotnej głównej lub skrzeplina guza nacieka żyłę krezkową/żyłę główną dolną; lub występują centralne lub rozległe zmiany bez przerzutów.

13. Pacjenci, u których wcześniej lub w tym samym czasie występowały inne nowotwory złośliwe, z następującymi wyjątkami:

    • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (przed włączeniem do badania wymagane jest wystarczające wygojenie rany);
    • Rak szyjki macicy lub rak piersi in situ, po leczeniu wyleczalnym, nie ma cech nawrotu co najmniej 3 lata przed badaniem;
    • Pierwotny nowotwór złośliwy został całkowicie usunięty i całkowicie ustąpił przez ≥5 lat.
14. Otrzymał w przeszłości inne zabiegi CAR-T i TCR-T.
15. Otrzymał leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/PD-L1 w ciągu 4 tygodni przed aferezą.
16. Pacjenci, którzy otrzymali w przeszłości inną terapię genową.
17. Osoby z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi.
18. Uczestniczył w innych badaniach klinicznych w ciągu ostatniego miesiąca.
19. Badacz ocenia, że ​​badany nie jest w stanie lub nie chce spełnić wymagań protokołu badania.
20. Osoba wycofała się z badania z różnych powodów i nie mogła ponownie wziąć w nim udziału.