对不可切除或转移性 HER2 阴性乳腺癌和有害种系突变或同源重组缺陷患者使用派姆单抗和奥拉帕尼治疗的预测因素的综合分析 (COMPRENDO) (COMPRENDO)

纳入标准：

1. 参与者必须提供书面知情同意书。
2. 男性/女性参与者在签署知情同意书之日必须年满 18 岁，并且必须愿意遵守研究特定程序。
3. 经组织学证实的转移性或晚期、不可切除的 HER2 阴性（0、1+ 通过 IHC 或 ISH 扩增 < 2.0）乳腺癌，不符合治愈性治疗的条件。
4. 队列 1：无论 HRD 状态如何，BRCA1 或 BRCA2 中预计有害（已知或预计有害/导致功能丧失）的种系突变。
5. 队列 2：无论 HRD 状态如何，ATM、BARD1、CHEK2、FANCC、PALB2、RAD51C、RAD51D、SLX4、XRCC2 中预计有害（已知或预计有害/导致功能丧失）的种系突变。
6. 队列 3：队列 1 或队列 2 的上述基因之一的高 HRD 状态和无种系突变。
7. 队列 3：用于进一步验证 HRD 状态（桥接试验）的 FFPE 肿瘤材料的可用性。
8. 第 2 组和第 3 组：如果这种化疗是这种治疗情况下的标准治疗，则患者必须接受过一线化疗。
9. 只要从最后一次给药到进入研究已经过去 12 个月，就允许在（新）辅助环境中使用先前的铂。
10. 患有 ER/PR 阳性乳腺癌的参与者必须已经用尽了之前 CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗的联合疗法。
11. 基于 RECIST v1.1 的可测量疾病。
12. 提供最近获得的（研究纳入前 12 个月内）核心或切除的肿瘤病变活检。 注意：如果提交未染色的切片，新切片应在切片之日起 14 天内提交给测试实验室。
13. ECOG 性能状态 0-1。
14. 女性参与者必须在首次接受试验治疗前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性，且未进行母乳喂养。
15. 有生育潜力的女性参与者必须同意使用第 12.3.2 节中概述的充分避孕方法 治疗期间的避孕要求加上最后一剂研究药物后的额外 120 天。
16. 男性参与者必须同意使用第 12.3.2 节中概述的充分避孕方法 治疗期间的避孕要求加上最后一剂研究药物后的额外 120 天。

17. 足够的器官功能定义为：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1500/µL
    • 血小板 ≥100 000/µL
    • 血红蛋白≥10.0 g/dL 或≥6.2 mmol/L
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung 或 basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者，总胆红素 ≤1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ULN
    • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN（肝转移参与者≤5 × ULN）
    • 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

排除标准：

1. 经组织学证实为 HER2 阳性（IHC 3+ 或 ISH 扩增 ≥ 2.0）乳腺癌。
2. 第 1 组和第 2 组：BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、CHEK2、FANCC、PALB2、RAD51C、RAD51D、SLX4、XRCC2 中被认为是无害的种系突变（例如，“不确定/未知临床意义的变异”或“良性多态性”等）。
3. 队列 3：无高肿瘤 HRD。
4. 需要联合化疗的快速进展性疾病。
5. 在接受第一次试验治疗之前 4 周内目前正在参加另一项研究性试验
6. 已知对派姆单抗或奥拉帕尼或其任何赋形剂过敏。
7. 分配前 4 周内的先前全身抗癌治疗或由于先前治疗导致的所有 AE 均未恢复至≤ 1 级，不包括脱发和≤ 2 级周围神经病变。
8. 先前使用检查点抑制剂或 PARP 抑制剂治疗。
9. 从先前的手术或放疗中没有完全恢复。 允许在大手术后 2 周内开始研究治疗。
10. 既往恶性肿瘤，除非在进入研究前不到 3 年进行了治愈性治疗且无病。 在此时间范围内，先前经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、移行细胞癌、前列腺原位癌、宫颈癌、乳腺癌或原位癌或 I 期 1 级子宫内膜癌均符合资格。
11. 不受控制的脑转移（患有先前治疗过的脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即至少 4 周内没有进展的证据（请注意，脑转移的评估应在为此目的的研究筛选期间进行），临床稳定并且在研究治疗的首次给药前至少 14 天不需要类固醇治疗）。
12. 在进入研究前 30 天内进行活疫苗接种。
13. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
14. 有需要全身治疗的活动性感染。
15. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。

16. 已知的以下感染史：

    • 人类免疫缺陷病毒 (HIV)。
    • 急性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎
    • 活动性肺结核
17. 静息心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者。
18. 患有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
19. 预先使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始试验治疗前所需的清除期为 2 周。
20. 先前使用的已知强（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 恩杂鲁胺或苯巴比妥开始试验治疗前所需的清除期为 5 周，其他药物为 3 周。
21. 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
22. 由于严重的、不受控制的躯体疾病、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染而导致的不良医疗风险；任何干扰派姆单抗或奥拉帕尼治疗的情况。
23. 无法吞咽或胃肠道疾病与奥拉帕尼的吸收减少。
24. 精神或物质滥用障碍。
25. 在入组前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的育龄妇女。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
26. 从筛选访视开始到最后一剂试验治疗后 120 天，怀孕或哺乳期或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生育孩子的参与者。
27. 研究者认为会干扰应用的全身治疗或其他试验程序的任何其他情况