Omfattende analyse av prediktorer for behandling med Pembrolizumab og Olaparib hos pasienter med ikke-opererbar eller metastatisk HER2-negativ brystkreft og en skadelig kimlinjemutasjon eller en homolog rekombinasjonsmangel (COMPRENDO (COMPRENDO)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren må gi skriftlig informert samtykke.
2. Mannlige/kvinnelige deltakere må være ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke og må være villige til å overholde studiespesifikke prosedyrer.
3. Histologisk bekreftet metastatisk eller avansert, ikke-opererbar HER2 negativ (0, 1+ av IHC eller ISH amplifisert < 2,0) brystkreft som ikke er kvalifisert for kurativ behandling.
4. Kohort 1: Kimlinjemutasjon i BRCA1 eller BRCA2 som er spådd å være skadelig (kjent eller spådd å være skadelig/føre til tap av funksjon) uavhengig av HRD-status.
5. Kohort 2: Kimlinjemutasjon i ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 som er spådd å være skadelig (kjent eller spådd å være skadelig/føre til funksjonstap) uavhengig av HRD-status.
6. Kohort 3: Høy HRD-status og ingen kimlinjemutasjon i ett av de ovennevnte genene til kohort 1 eller kohort 2.
7. Kohort 3: Tilgjengelighet av FFPE-svulstmateriale for videre validering av HRD-status (bro-tester).
8. Kohorter 2 og 3: Pasienter må ha blitt behandlet med førstelinjekjemoterapi, dersom denne kjemoterapien er standardbehandling i denne terapisituasjonen.
9. Tidligere platina i (neo)adjuvant setting er tillatt så lenge det har gått 12 måneder fra siste dose til studiestart.
10. Deltakere med ER/PR positiv brystkreft må ha brukt opp tidligere kombinasjonsbehandling av CDK4/6-hemmere med endokrin behandling.
11. Målbar sykdom basert på RECIST v1.1.
12. Utlevering av en nylig oppnådd (innen 12 måneder før studieinkludering) kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon. Merk: Hvis du sender inn ufargede, kuttede objektglass, skal nyklippede objektglass sendes til testlaboratoriet innen 14 dager fra datoen skjæringen er klippet.
13. ECOG ytelsesstatus 0-1.
14. Kvinnelige deltakere må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før første dose av prøvebehandlingen, ingen amming.
15. Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke tilstrekkelige prevensjonsmetoder som beskrevet i avsnitt 12.3.2 Prevensjonskrav under behandling pluss ytterligere 120 dager etter siste dose med studiemedisin.
16. Mannlige deltakere må godta å bruke tilstrekkelige prevensjonsmetoder som beskrevet i avsnitt 12.3.2 Prevensjonskrav under behandling pluss ytterligere 120 dager etter siste dose med studiemedisin.

17. Tilstrekkelig organfunksjon definert som:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/µL
    • Blodplater ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥10,0 g/dL eller ≥6,2 mmol/L
    • Geschätzte Kreatinin-klaring ≥51 mL/min berechnet med Cockcroft-Gault-Gleichung eller basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)
    • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

1. Har histologisk bekreftet HER2 positiv (3+ av IHC eller ISH amplifisert ≥ 2,0) brystkreft.
2. Kohorter 1 og 2: kimlinjemutasjoner i BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 som anses å være ikke-skadelige (f.eks. "varianter av usikker/ukjent klinisk betydning" "godartet polymorfisme" osv.).
3. Kohort 3: ingen høy tumor HRD.
4. Raskt progredierende sykdom som krever kombinasjonskjemoterapi.
5. Nåværende deltakelse i en annen undersøkelsesstudie innen 4 uker før den første dosen av prøvebehandlingen
6. Kjent overfølsomhet overfor pembrolizumab eller olaparib eller noen av dets hjelpestoffer.
7. Tidligere systemisk anti-kreftbehandling innen 4 uker før tildeling eller ingen restitusjon fra alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤ grad 1, unntatt alopecia og ≤ grad 2 perifer nevropati.
8. Tidligere behandling med en sjekkpunkthemmer eller en PARP-hemmer.
9. Ingen fullstendig restitusjon fra tidligere operasjon eller strålebehandling. Start av studiebehandling er tillatt ikke før 2 uker etter større operasjon.
10. Tidligere malignitet med mindre kurativt behandlet og sykdomsfri i mindre enn 3 år før studiestart. Innenfor denne tidsrammen er tidligere tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, overgangscellekarsinom, karsinom in situ i prostata, i livmorhalsen, i brystet eller in situ eller stadium I grad 1 endometriekreft kvalifisert.
11. Ukontrollerte hjernemetastaser (deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker (merk at vurderingen av hjernemetastasene bør utføres under studiescreening for dette formålet), klinisk stabile og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen).
12. Levende vaksinasjon innen 30 dager før studiestart.
13. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
14. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
15. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.

16. Kjent historie med følgende infeksjoner:

    • Humant immunsviktvirus (HIV).
    • Akutt eller kronisk hepatitt B eller hepatitt C
    • Aktiv tuberkulose
17. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom.
18. Pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML) eller med trekk som tyder på MDS/AML.
19. Eksisterende bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av prøvebehandling er 2 uker.
20. Eksisterende bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av prøvebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
21. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
22. Dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon; enhver tilstand som forstyrrer behandling med pembrolizumab eller olaparib.
23. Manglende evne til å svelge eller gastrointestinale lidelser med redusert absorpsjon av olaparib.
24. Psykiatriske eller ruslidelser.
25. En kvinne i fertil alder som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før inkludering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
26. Deltakere som er gravide eller ammer, eller forventer å bli gravide eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, starter med screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
27. Enhver annen tilstand etter etterforskerens oppfatning som ville forstyrre anvendt systemisk behandling eller andre prøveprosedyrer