Omfattende analyse af prædiktorer for behandling med Pembrolizumab og Olaparib hos patienter med uoperabel eller metastatisk HER2-negativ brystkræft og en skadelig kimlinjemutation eller en homolog rekombinationsmangel (COMPRENDO (COMPRENDO)

Inklusionskriterier:

1. Deltageren skal give skriftligt informeret samtykke.
2. Mandlige/kvindelige deltagere skal være ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke og skal være villige til at overholde de undersøgelsesspecifikke procedurer.
3. Histologisk bekræftet metastatisk eller fremskreden, inoperabel HER2 negativ (0, 1+ af IHC eller ISH amplificeret < 2,0) brystkræft, som ikke er egnet til helbredende behandling.
4. Kohorte 1: Kimlinjemutation i BRCA1 eller BRCA2, der forudsiges at være skadelig (kendt eller forudsagt at være skadelig/føre til funktionstab) uanset HRD-status.
5. Kohorte 2: Kimlinjemutation i ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2, der forudsiges at være skadelig (kendt eller forudsagt at være skadelig/føre til funktionstab) uanset HRD-status.
6. Kohorte 3: Høj HRD-status og ingen kimlinjemutation i et af de ovennævnte gener fra kohorte 1 eller kohorte 2.
7. Kohorte 3: Tilgængelighed af FFPE-tumormateriale til yderligere validering af HRD-status (bridging-test).
8. Kohorte 2 og 3: Patienter skal have været behandlet med førstelinje kemoterapi, hvis denne kemoterapi er standardbehandling i denne terapisituation.
9. Tidligere platin i (neo)adjuverende indstilling er tilladt, så længe der er gået 12 måneder fra sidste dosis til studiestart.
10. Deltagere med ER/PR positiv brystkræft skal have opbrugt tidligere kombinationsbehandling af CDK4/6-hæmmere med endokrin behandling.
11. Målbar sygdom baseret på RECIST v1.1.
12. Tilvejebringelse af en nyligt opnået (inden for 12 måneder før undersøgelsens inklusion) kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion. Bemærk: Hvis der indsendes ufarvede udskårne objektglas, skal nyklippede objektglas indsendes til testlaboratoriet inden for 14 dage fra datoen for klippet objektglas.
13. ECOG ydeevne status 0-1.
14. Kvindelige deltagere skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før første dosis af forsøgsbehandling, ingen amning.
15. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge tilstrækkelige præventionsmetoder som beskrevet i afsnit 12.3.2 Præventionskrav under behandling plus yderligere 120 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
16. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge tilstrækkelige præventionsmetoder som beskrevet i afsnit 12.3.2 Præventionskrav under behandling plus yderligere 120 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

17. Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

    • Absolut neutrofiltal ≥1500/µL
    • Blodplader ≥100 000/µL
    • Hæmoglobin ≥10,0 g/dL eller ≥6,2 mmol/L
    • Bedømmelse af Kreatinin-clearance ≥51 mL/min berechnet med Cockcroft-Gault-Gleichung eller basierend på dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
    • Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

1. Har histologisk bekræftet HER2 positiv (3+ af IHC eller ISH amplificeret ≥ 2,0) brystkræft.
2. Kohorte 1 og 2: kimlinjemutationer i BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2, der anses for at være ikke-skadelige (f.eks. "varianter af usikker/ukendt klinisk betydning" "godartet polymorfi" osv.).
3. Kohorte 3: ingen høj tumor HRD.
4. Hurtigt fremadskridende sygdom, som kræver kombinationskemoterapi.
5. Aktuel deltagelse i et andet forsøgsstudie inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen
6. Kendt overfølsomhed over for pembrolizumab eller olaparib eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
7. Forudgående systemisk anti-cancerbehandling inden for 4 uger før tildeling eller ingen genopretning fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ grad 1, ekskl. alopeci og ≤ grad 2 perifer neuropati.
8. Forudgående behandling med en checkpoint-hæmmer eller en PARP-hæmmer.
9. Ingen fuldstændig genopretning fra tidligere operation eller strålebehandling. Start af undersøgelsesbehandling er tilladt ikke før 2 uger efter større operation.
10. Tidligere malignitet, medmindre kurativt behandlet og sygdomsfri i mindre end 3 år før studiestart. Inden for denne tidsramme er forudgående tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, overgangscellecarcinom, carcinom in situ i prostata, i livmoderhalsen, i brystet eller in situ eller stadium I grad 1 endometriecancer kvalificeret.
11. Ukontrollerede hjernemetastaser (Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger (bemærk at vurderingen af ​​hjernemetastaserne skal udføres under undersøgelsesscreening til dette formål), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling).
12. Levende vaccination inden for 30 dage før studiestart.
13. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
15. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.

16. Kendt historie med følgende infektioner:

    • Humant immundefektvirus (HIV).
    • Akut eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C
    • Aktiv tuberkulose
17. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom.
18. Patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML.
19. Eksisterende brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af prøvebehandling er 2 uger.
20. Allerede eksisterende brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af forsøgsbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
21. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
22. Dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion; enhver tilstand, der forstyrrer behandling med pembrolizumab eller olaparib.
23. Manglende evne til at sluge eller gastrointestinale lidelser med nedsat absorption af olaparib.
24. Psykiatriske eller stofmisbrugslidelser.
25. En kvinde i den fødedygtige alder, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før inklusion. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
26. Deltagere, der er gravide eller ammer, eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, begyndende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
27. Enhver anden tilstand efter investigatorens opfattelse, der ville forstyrre anvendt systemisk behandling eller andre forsøgsprocedurer