Análisis integral de predictores del tratamiento con pembrolizumab y olaparib en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo irresecable o metastásico y mutación germinal deletérea o deficiencia de recombinación homóloga (COMPRENDO (COMPRENDO)

Criterios de inclusión:

1. El participante debe dar su consentimiento informado por escrito.
2. Los participantes masculinos/femeninos deben tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado y deben estar dispuestos a cumplir con los procedimientos específicos del estudio.
3. Cáncer de mama HER2 negativo (0, 1+ por IHC o ISH amplificado < 2,0) confirmado histológicamente, metastásico o avanzado, irresecable que no es elegible para tratamiento curativo.
4. Cohorte 1: mutación de la línea germinal en BRCA1 o BRCA2 que se prevé que sea perjudicial (se sabe o se prevé que es perjudicial/conduce a la pérdida de la función) independientemente del estado de HRD.
5. Cohorte 2: mutación de la línea germinal en ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 que se prevé que sea perjudicial (se sabe o se prevé que es perjudicial/conduce a la pérdida de la función) independientemente del estado de HRD.
6. Cohorte 3: alto estado de HRD y sin mutación de la línea germinal en uno de los genes mencionados anteriormente de la cohorte 1 o la cohorte 2.
7. Cohorte 3: Disponibilidad de material tumoral FFPE para una mayor validación del estado de HRD (pruebas puente).
8. Cohortes 2 y 3: los pacientes deben haber sido tratados con quimioterapia de primera línea, si esta quimioterapia es el estándar de atención en esta situación de terapia.
9. Se permite el platino previo en el entorno (neo)adyuvante siempre que hayan transcurrido 12 meses desde la última dosis hasta el ingreso al estudio.
10. Las participantes con cáncer de mama positivo para ER/PR deben haber agotado la terapia combinada previa de inhibidores de CDK4/6 con tratamiento endocrino.
11. Enfermedad medible basada en RECIST v1.1.
12. Provisión de una biopsia central o escisional obtenida recientemente (dentro de los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio) de una lesión tumoral. Nota: Si envía portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de análisis dentro de los 14 días a partir de la fecha en que se cortaron los portaobjetos.
13. Estado funcional ECOG 0-1.
14. Las participantes femeninas deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 h anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba, sin amamantar.
15. Las participantes femeninas en edad fértil deben aceptar usar suficientes métodos anticonceptivos como se describe en la sección 12.3.2. Requisitos de anticoncepción durante el tratamiento más 120 días adicionales después de la última dosis del medicamento del estudio.
16. Los participantes masculinos deben aceptar usar suficientes métodos anticonceptivos como se describe en la sección 12.3.2 Requisitos de anticoncepción durante el tratamiento más 120 días adicionales después de la última dosis del medicamento del estudio.

17. Función adecuada del órgano definida como:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µL
    • Plaquetas ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥10,0 g/dL o ≥6,2 mmol/L
    • Aclaramiento de Kreatinina Geschätzte ≥51 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas)
    • Cociente internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

1. Tiene cáncer de mama HER2 positivo confirmado histológicamente (3+ por IHC o ISH amplificado ≥ 2.0).
2. Cohortes 1 y 2: mutaciones de la línea germinal en BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 que se consideran no perjudiciales (p. ej., "variantes de importancia clínica incierta/desconocida" o "polimorfismo benigno", etc.).
3. Cohorte 3: sin tumor alto HRD.
4. Enfermedad rápidamente progresiva que requiere quimioterapia combinada.
5. Participación actual en otro ensayo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo
6. Hipersensibilidad conocida a pembrolizumab u olaparib o a alguno de sus excipientes.
7. Tratamiento anticanceroso sistémico previo en las 4 semanas previas a la asignación o ausencia de recuperación de todos los EA debido a tratamientos previos hasta ≤ grado 1, excluyendo alopecia y neuropatía periférica ≤ grado 2.
8. Tratamiento previo con un inhibidor de puntos de control o un inhibidor de PARP.
9. Sin recuperación completa de cirugía previa o radioterapia. No se permite comenzar el tratamiento del estudio antes de 2 semanas después de una cirugía mayor.
10. Neoplasia maligna anterior, a menos que haya recibido tratamiento curativo y esté libre de enfermedad durante menos de 3 años antes del ingreso al estudio. Dentro de este período de tiempo, el cáncer de piel no melanoma, el carcinoma de células de transición, el carcinoma in situ de próstata, de cuello uterino, de mama o in situ o el cáncer de endometrio en estadio I grado 1 previamente tratados adecuadamente son elegibles.
11. Metástasis cerebrales no controladas (los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas (tenga en cuenta que la evaluación de las metástasis cerebrales debe realizarse durante la selección del estudio para este fin), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
12. Vacunación viva dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
13. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
14. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
15. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.

16. Antecedentes conocidos de las siguientes infecciones:

    • Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
    • Hepatitis B aguda o crónica o Hepatitis C
    • Tuberculosis activa
17. ECG en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito.
18. Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML) o con características sugestivas de MDS/AML.
19. Uso preexistente de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento de prueba es de 2 semanas.
20. Uso preexistente de fuerte conocido (por ej. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento de prueba es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
21. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
22. Riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada; cualquier condición que interfiera con el tratamiento con pembrolizumab u olaparib.
23. Incapacidad para tragar o trastornos gastrointestinales con absorción reducida de olaparib.
24. Trastornos psiquiátricos o por abuso de sustancias.
25. Una mujer en edad fértil que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la inclusión. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
26. Participantes que estén embarazadas o amamantando, o que estén esperando concebir o tener hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
27. Cualquier otra condición en opinión del investigador que podría interferir con el tratamiento sistémico aplicado u otros procedimientos del ensayo.