Umfassende Analyse von Prädiktoren für die Behandlung mit Pembrolizumab und Olaparib bei Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs und einer schädlichen Keimbahnmutation oder einem Mangel an homologer Rekombination (COMPRENDO (COMPRENDO)

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer muss eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
2. Männliche/weibliche Teilnehmer müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein und bereit sein, die studienspezifischen Verfahren einzuhalten.
3. Histologisch bestätigter metastasierter oder fortgeschrittener, inoperabler HER2-negativer (0, 1+ durch IHC oder ISH amplifizierter < 2,0) Brustkrebs, der nicht für eine kurative Behandlung geeignet ist.
4. Kohorte 1: Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2, die als schädlich vorhergesagt wird (bekannt oder vorhergesagt, dass sie schädlich ist/zu Funktionsverlust führt), unabhängig vom HRD-Status.
5. Kohorte 2: Keimbahnmutation in ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2, die voraussichtlich schädlich ist (bekannt oder vorausgesagt, dass sie schädlich ist/zu Funktionsverlust führt), unabhängig vom HRD-Status.
6. Kohorte 3: Hoher HRD-Status und keine Keimbahnmutation in einem der oben genannten Gene der Kohorte 1 oder Kohorte 2.
7. Kohorte 3: Verfügbarkeit von FFPE-Tumormaterial zur weiteren Validierung des HRD-Status (Überbrückungstests).
8. Kohorten 2 und 3: Patienten müssen mit Erstlinien-Chemotherapie behandelt worden sein, wenn diese Chemotherapie in dieser Therapiesituation Standardtherapie ist.
9. Vorheriges Platin im (neo)adjuvanten Setting ist zulässig, solange 12 Monate von der letzten Dosis bis zum Studieneintritt vergangen sind.
10. Teilnehmer mit ER/PR-positivem Brustkrebs müssen eine vorherige Kombinationstherapie von CDK4/6-Inhibitoren mit endokriner Behandlung ausgeschöpft haben.
11. Messbare Krankheit basierend auf RECIST v1.1.
12. Bereitstellung einer kürzlich (innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss) erhaltenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion. Hinweis: Wenn Sie ungefärbte geschnittene Objektträger einsenden, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen nach dem Datum des Schnitts an das Testlabor gesendet werden.
13. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
14. Weibliche Teilnehmer müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben, kein Stillen.
15. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ausreichende Verhütungsmethoden anzuwenden, wie in Abschnitt 12.3.2 beschrieben Verhütungsanforderungen während der Behandlung plus weitere 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation.
16. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, ausreichende Verhütungsmethoden anzuwenden, wie in Abschnitt 12.3.2 beschrieben Verhütungsanforderungen während der Behandlung plus weitere 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation.

17. Angemessene Organfunktion definiert als:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/µL
    • Blutplättchen ≥100.000/µl
    • Hämoglobin ≥10,0 g/dl oder ≥6,2 mmol/l
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
    • International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt

Ausschlusskriterien:

1. Hat histologisch bestätigten HER2-positiven (3+ durch IHC oder ISH amplifiziert ≥ 2,0) Brustkrebs.
2. Kohorten 1 und 2: Keimbahnmutationen in BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2, die als nicht schädlich angesehen werden (z "gutartiger Polymorphismus" usw.).
3. Kohorte 3: keine hohe Tumor-HRD.
4. Rasch fortschreitende Erkrankung, die eine Kombinationschemotherapie erfordert.
5. Aktuelle Teilnahme an einer anderen Untersuchungsstudie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
6. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile.
7. Vorherige systemische Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Zuteilung oder keine Erholung von allen unerwünschten Ereignissen aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1, ausgenommen Alopezie und ≤ Grad 2 periphere Neuropathie.
8. Vorbehandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor oder einem PARP-Inhibitor.
9. Keine vollständige Genesung von einer früheren Operation oder Strahlentherapie. Der Beginn der Studienbehandlung darf frühestens 2 Wochen nach einem größeren chirurgischen Eingriff erfolgen.
10. Frühere Malignität, es sei denn, sie wurde vor Studienbeginn kurativ behandelt und war weniger als 3 Jahre krankheitsfrei. Innerhalb dieses Zeitrahmens ist zuvor angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Übergangszellkarzinom, Karzinom in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses, der Brust oder in situ oder Stadium I Grad 1 Endometriumkarzinom förderfähig.
11. Unkontrollierte Hirnmetastasen (Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen (beachten Sie, dass die Beurteilung der Hirnmetastasen zu diesem Zweck während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung).
12. Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.
13. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
14. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.

16. Bekannte Geschichte der folgenden Infektionen:

    • Humanes Immunschwächevirus (HIV).
    • Akute oder chronische Hepatitis B oder Hepatitis C
    • Aktive Tuberkulose
17. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
18. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
19. Vorbestehende Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Probebehandlung beträgt 2 Wochen.
20. Vorbestehender Konsum bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
21. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
22. Geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion; jeder Zustand, der die Behandlung mit Pembrolizumab oder Olaparib beeinträchtigt.
23. Unfähigkeit zu schlucken oder Magen-Darm-Störungen mit verminderter Resorption von Olaparib.
24. Psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen.
25. Eine Frau im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
26. Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
27. Jeder andere Zustand nach Meinung des Prüfarztes, der die angewandte systemische Behandlung oder andere Studienverfahren beeinträchtigen würde