Комплексный анализ предикторов лечения пембролизумабом и олапарибом у пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-отрицательным раком молочной железы и вредной мутацией зародышевой линии или дефицитом гомологичной рекомбинации (COMPRENDO (COMPRENDO)

Критерии включения:

1. Участник должен предоставить письменное информированное согласие.
2. Участники мужского/женского пола должны быть старше 18 лет на момент подписания информированного согласия и должны быть готовы соблюдать определенные процедуры исследования.
3. Гистологически подтвержденный метастатический или распространенный, нерезектабельный HER2-отрицательный (0, 1+ по IHC или ISH амплифицированный <2,0) рак молочной железы, который не подходит для радикального лечения.
4. Когорта 1: мутация зародышевой линии в BRCA1 или BRCA2, которая, по прогнозам, будет вредной (известно или прогнозируется, что она вредна/приводит к потере функции) независимо от статуса HRD.
5. Когорта 2: мутация зародышевой линии в ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2, которая, по прогнозам, является вредной (известно или прогнозируется, что она вредна/приводит к потере функции) независимо от статуса HRD.
6. Когорта 3: высокий статус HRD и отсутствие мутации зародышевой линии в одном из вышеупомянутых генов когорты 1 или когорты 2.
7. Когорта 3: Доступность опухолевого материала FFPE для дальнейшей проверки статуса HRD (связующие тесты).
8. Когорты 2 и 3: пациенты должны были получать химиотерапию первой линии, если эта химиотерапия является стандартом лечения в данной терапевтической ситуации.
9. Предварительная платина в (нео)адъювантном режиме разрешена, если с момента последней дозы до включения в исследование прошло 12 месяцев.
10. Участники с ER / PR-положительным раком молочной железы должны были исчерпать предыдущую комбинированную терапию ингибиторами CDK4 / 6 с эндокринным лечением.
11. Поддающееся измерению заболевание на основе RECIST v1.1.
12. Предоставление недавно полученной (в течение 12 месяцев до включения в исследование) пункционной или эксцизионной биопсии опухолевого очага. Примечание. Если вы отправляете неокрашенные срезы, вновь нарезанные срезы следует отправить в лабораторию для тестирования в течение 14 дней с даты их среза.
13. Состояние производительности ECOG 0-1.
14. Участники женского пола должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до первой дозы пробного лечения, без грудного вскармливания.
15. Участники женского пола детородного возраста должны согласиться использовать достаточные методы контрацепции, как указано в разделе 12.3.2. Требования к контрацепции во время лечения плюс дополнительные 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
16. Участники мужского пола должны согласиться использовать достаточные методы контрацепции, как указано в разделе 12.3.2. Требования к контрацепции во время лечения плюс дополнительные 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

17. Адекватная функция органа определяется как:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
    • Тромбоциты ≥100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥10,0 г/дл или ≥6,2 ммоль/л
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 мл/мин berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung или basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
    • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)
    • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

Критерий исключения:

1. Имеет гистологически подтвержденный HER2-положительный (3+ IHC или ISH усиление ≥ 2,0) рак молочной железы.
2. Когорты 1 и 2: мутации зародышевой линии в BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2, которые считаются неопасными (например, «варианты неопределенной/неизвестной клинической значимости» или «доброкачественный полиморфизм» и др.).
3. Когорта 3: нет HRD с высокой опухолью.
4. Быстропрогрессирующее заболевание, требующее комбинированной химиотерапии.
5. Текущее участие в другом исследовательском исследовании в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Известная гиперчувствительность к пембролизумабу или олапарибу или любому из его вспомогательных веществ.
7. Предыдущая системная противораковая терапия в течение 4 недель до распределения или отсутствие выздоровления от всех НЯ из-за предшествующей терапии до степени ≤ 1, исключая алопецию и периферическую невропатию ≤ степени 2.
8. Предварительное лечение ингибитором контрольной точки или ингибитором PARP.
9. Отсутствие полного восстановления после предшествующей операции или лучевой терапии. Начало исследуемого лечения разрешается не ранее чем через 2 недели после обширного хирургического вмешательства.
10. Предшествующее злокачественное новообразование, если не проводилось радикальное лечение и не было признаков заболевания в течение менее 3 лет до включения в исследование. В течение этого периода допустимым является ранее адекватно леченный немеланомный рак кожи, переходно-клеточная карцинома, карцинома in situ предстательной железы, шейки матки, молочной железы или in situ или рак эндометрия I стадии I степени.
11. Неконтролируемые метастазы в головной мозг (участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель (обратите внимание, что для этой цели оценка метастазов в головной мозг должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильный и без необходимости лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого препарата).
12. Живая вакцинация в течение 30 дней до включения в исследование.
13. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
14. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
15. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.

16. Известная история следующих инфекций:

    • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
    • Острый или хронический гепатит В или гепатит С
    • Активный туберкулез
17. ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
18. Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС) или острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
19. Ранее существовавшее использование известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом пробного лечения составляет 2 недели.
20. Ранее существовавшее использование известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом пробного лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
21. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
22. Низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции; любое состояние, препятствующее лечению пембролизумабом или олапарибом.
23. Неспособность глотать или желудочно-кишечные расстройства со снижением всасывания олапариба.
24. Психические расстройства или злоупотребление психоактивными веществами.
25. Женщина детородного возраста, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до включения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
26. Участники, беременные или кормящие грудью, или ожидающие зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
27. Любое другое состояние, по мнению исследователя, которое может помешать применяемому системному лечению или другим процедурам исследования.