Uitgebreide analyse van voorspellers van de behandeling met pembrolizumab en olaparib bij patiënten met inoperabele of gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker en een schadelijke kiembaanmutatie of een homologe recombinatiedeficiëntie (COMPRENDO (COMPRENDO)

Inclusiecriteria:

1. De deelnemer moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
2. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers moeten ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming en moeten bereid zijn om te voldoen aan de studiespecifieke procedures.
3. Histologisch bevestigde gemetastaseerde of gevorderde, inoperabele HER2-negatieve (0, 1+ door IHC of ISH geamplificeerd < 2,0) borstkanker die niet in aanmerking komt voor curatieve behandeling.
4. Cohort 1: kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2 waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is (waarvan bekend is of waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is/leidt tot functieverlies), ongeacht de HRD-status.
5. Cohort 2: kiembaanmutatie in ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is (bekend of voorspeld schadelijk is/leidt tot functieverlies), ongeacht de HRD-status.
6. Cohort 3: Hoge HRD-status en geen kiembaanmutatie in een van de bovengenoemde genen van cohort 1 of cohort 2.
7. Cohort 3: Beschikbaarheid van FFPE-tumormateriaal voor verdere validatie van HRD-status (overbruggingstesten).
8. Cohort 2 en 3: Patiënten moeten zijn behandeld met eerstelijnschemotherapie, als deze chemotherapie standaardbehandeling is in deze therapiesituatie.
9. Eerder platina in de (neo)adjuvante setting is toegestaan ​​zolang er 12 maanden zijn verstreken vanaf de laatste dosis tot aan het begin van de studie.
10. Deelnemers met ER/PR-positieve borstkanker moeten de eerdere combinatietherapie van CDK4/6-remmers met endocriene behandeling hebben uitgeput.
11. Meetbare ziekte op basis van RECIST v1.1.
12. Levering van een recent verkregen (binnen 12 maanden vóór opname in de studie) kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie. Opmerking: Als ongekleurde uitgesneden objectglaasjes worden ingediend, moeten nieuw uitgesneden objectglaasjes binnen 14 dagen na de datum waarop de objectglaasjes zijn uitgesneden naar het testlaboratorium worden gestuurd.
13. ECOG-prestatiestatus 0-1.
14. Vrouwelijke deelnemers moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling, geen borstvoeding geven.
15. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om voldoende anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals beschreven in paragraaf 12.3.2 Anticonceptievereisten tijdens de behandeling plus nog eens 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.
16. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om voldoende anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals beschreven in paragraaf 12.3.2 Anticonceptievereisten tijdens de behandeling plus nog eens 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.

17. Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/µL
    • Bloedplaatjes ≥100 000/µL
    • Hemoglobine ≥10,0 g/dl of ≥6,2 mmol/l
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung of basierend op de 24-Stunden-Sammelurin
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
    • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen)
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft histologisch bevestigde HER2-positieve (3+ door IHC of ISH geamplificeerd ≥ 2,0) borstkanker.
2. Cohorten 1 en 2: kiembaanmutaties in BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 die als niet-schadelijk worden beschouwd (bijv. "varianten van onzekere/onbekende klinische significantie" of "goedaardig polymorfisme" enz.).
3. Cohort 3: geen hoge tumor-HRD.
4. Snel progressieve ziekte die gecombineerde chemotherapie vereist.
5. Huidige deelname aan een ander onderzoeksonderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis proefbehandeling
6. Bekende overgevoeligheid voor pembrolizumab of olaparib of een van de hulpstoffen.
7. Eerdere systemische antikankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan toewijzing of geen herstel van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ graad 1, met uitzondering van alopecia en ≤ graad 2 perifere neuropathie.
8. Voorafgaande behandeling met een checkpointremmer of een PARP-remmer.
9. Geen volledig herstel van een eerdere operatie of radiotherapie. Het starten van de studiebehandeling mag niet eerder dan 2 weken na een grote operatie.
10. Eerdere maligniteit tenzij curatief behandeld en ziektevrij gedurende minder dan 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie. Binnen dit tijdsbestek komen eerder adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, overgangscelcarcinoom, carcinoom in situ van de prostaat, van de cervix, van de borst of in situ of stadium I graad 1 endometriumkanker in aanmerking.
11. Ongecontroleerde hersenmetastasen (Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken (merk op dat de beoordeling van de hersenmetastasen moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening voor dit doel), klinisch stabiel en zonder behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling).
12. Levende vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
13. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
14. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
15. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.

16. Bekende geschiedenis van de volgende infecties:

    • Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).
    • Acute of chronische hepatitis B of hepatitis C
    • Actieve tuberculose
17. Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom.
18. Patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML) of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
19. Reeds bestaand gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de proefbehandeling is 2 weken.
20. Reeds bestaand gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de proefbehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
21. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
22. Laag medisch risico door een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie; elke aandoening die de behandeling met pembrolizumab of olaparib verstoort.
23. Onvermogen om te slikken of gastro-intestinale stoornissen met verminderde absorptie van olaparib.
24. Psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen.
25. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd die binnen 72 uur voorafgaand aan opname een positieve zwangerschapstest in de urine heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
26. Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven, of verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
27. Elke andere aandoening naar mening van de onderzoeker die de toegepaste systemische behandeling of andere onderzoeksprocedures zou verstoren