Análise abrangente de preditores do tratamento com pembrolizumabe e olaparibe em pacientes com câncer de mama HER2 negativo irressecável ou metastático e uma mutação germinativa deletéria ou uma deficiência de recombinação homóloga (COMPRENDO (COMPRENDO)

Critério de inclusão:

1. O participante deve fornecer consentimento informado por escrito.
2. Os participantes do sexo masculino/feminino devem ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado e devem estar dispostos a cumprir os procedimentos específicos do estudo.
3. Câncer de mama metastático ou avançado irressecável, irressecável (0, 1+ por IHQ ou ISH amplificado < 2,0) histologicamente confirmado que não é elegível para tratamento curativo.
4. Coorte 1: Mutação germinativa em BRCA1 ou BRCA2 que se prevê ser deletéria (conhecida ou prevista como prejudicial/levar à perda de função) independentemente do estado de HRD.
5. Coorte 2: Mutação germinativa em ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 que se prevê ser deletéria (conhecida ou prevista como prejudicial/causando perda de função), independentemente do status de HRD.
6. Coorte 3: Alto status de HRD e nenhuma mutação germinativa em um dos genes mencionados acima da coorte 1 ou coorte 2.
7. Coorte 3: Disponibilidade de material tumoral FFPE para validação adicional do status de HRD (testes de ponte).
8. Coortes 2 e 3: Os pacientes devem ter sido tratados com quimioterapia de primeira linha, se esta quimioterapia for o tratamento padrão nesta situação terapêutica.
9. A platina prévia no cenário (neo)adjuvante é permitida desde que tenham decorrido 12 meses desde a última dose até a entrada no estudo.
10. Participantes com câncer de mama ER/PR positivo devem ter esgotado a terapia de combinação anterior de inibidores de CDK4/6 com tratamento endócrino.
11. Doença mensurável baseada em RECIST v1.1.
12. Fornecimento de uma biópsia excisional ou central recentemente obtida (dentro de 12 meses antes da inclusão no estudo) de uma lesão tumoral. Observação: Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de testes dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas.
13. Status de desempenho ECOG 0-1.
14. As participantes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 h antes da primeira dose do tratamento experimental, sem amamentação.
15. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos suficientes, conforme descrito na seção 12.3.2 Requisitos de contracepção durante o tratamento mais 120 dias adicionais após a última dose da medicação do estudo.
16. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos suficientes, conforme descrito na seção 12.3.2 Requisitos de contracepção durante o tratamento mais 120 dias adicionais após a última dose da medicação do estudo.

17. Função adequada do órgão definida como:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/µL
    • Plaquetas ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥10,0 g/dL ou ≥6,2 mmol/L
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf dem 24-Stunden-Sammelurin
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)
    • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

Critério de exclusão:

1. Tem câncer de mama HER2 positivo confirmado histologicamente (3+ por IHC ou ISH amplificado ≥ 2,0).
2. Coortes 1 e 2: mutações germinativas em BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, FANCC, PALB2, RAD51C, RAD51D, SLX4, XRCC2 que são consideradas não prejudiciais (por exemplo, "variantes de significado clínico incerto/desconhecido" ou "polimorfismo benigno" etc.).
3. Coorte 3: sem alta HRD tumoral.
4. Doença rapidamente progressiva que requer quimioterapia combinada.
5. Participação atual em outro estudo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
6. Hipersensibilidade conhecida a pembrolizumabe ou olaparibe ou a qualquer um de seus excipientes.
7. Terapia anticancerígena sistêmica prévia dentro de 4 semanas antes da alocação ou nenhuma recuperação de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ grau 1, excluindo alopecia e ≤ neuropatia periférica de grau 2.
8. Tratamento prévio com um inibidor de checkpoint ou um inibidor de PARP.
9. Sem recuperação completa de cirurgia ou radioterapia prévia. O início do tratamento do estudo não é permitido antes de 2 semanas após uma cirurgia de grande porte.
10. Malignidade prévia, a menos que tratada curativamente e livre de doença por menos de 3 anos antes da entrada no estudo. Dentro desse período, câncer de pele não melanoma adequadamente tratado anteriormente, carcinoma de células transicionais, carcinoma in situ da próstata, do colo do útero, da mama ou câncer de endométrio in situ ou estágio I grau 1 é elegível.
11. Metástases cerebrais não controladas (podem participar participantes com metástases cerebrais previamente tratadas desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas (note que a avaliação das metástases cerebrais deve ser realizada durante a triagem do estudo para esse fim), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo).
12. Vacinação viva dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
13. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
14. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
15. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.

16. História conhecida das seguintes infecções:

    • Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
    • Hepatite B ou Hepatite C aguda ou crônica
    • Tuberculose ativa
17. ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.
18. Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de MDS/LMA.
19. Uso preexistente de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento experimental é de 2 semanas.
20. Uso preexistente de forte conhecido (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento experimental é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
21. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
22. Baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada; qualquer condição que interfira com o tratamento com pembrolizumabe ou olaparibe.
23. Incapacidade de engolir ou distúrbios gastrointestinais com absorção reduzida de olaparibe.
24. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias.
25. Uma mulher com potencial para engravidar que tenha um teste de gravidez de urina positivo nas 72 horas anteriores à inclusão. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
26. Participantes grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
27. Qualquer outra condição na opinião do investigador que possa interferir no tratamento sistêmico aplicado ou em outros procedimentos do estudo